丰梅君注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,注,射,射,剂,剂,处,处,方,方,工,工,艺,艺,变,变,更,更,的,的,技,技,术,术,要,要,求,求,及,及,案,案,例,例,分,分,析,析,主,讲,讲,人,人,：,：,丰,丰,梅,梅,君,君,日,期,期,：,：,前,言,言,风,险,险,分,分,析,析,及,及,总,总,体,体,研,研,究,究,思,思,路,路,具,体,体,技,技,术,术,要,要,求,求,及,及,案,案,例,例,分,分,析,析,小,结,结,前言,申报情况：,申报量大,变更原因多,根据国家颁,布,布的相关技,术,术要求而产,生,生的变更,基于生产工,艺,艺和质量控,制,制的回顾而,产,产生的变更,生产设备更,新,新或生产技,术,术革新带来,的,的变更,.,审评情况：,相关研究工,作,作不完善，,审,审评通过率,较,较低,风险分析及,总,总体研究思,路,路,风险分析：,制剂的特点,变更的具体,情,情况,变更对药品,的,的影响程度,申请人相关,的,的生产经验,和,和质控经验,风险分析及,总,总体研究思,路,路,一、风险分,析,析：,1、制剂特,点,点,直接入血或,者,者与人体组,织,织接触,临床使用较,多,多，引起的,不,不良反应也,较,较高,对辅料、无,菌,菌保证水平,、,、杂质控制,水,水平等要求,严,严格,风险分析及,总,总体研究思,路,路,一、风险分,析,析：,2、变更的,具,具体情况,处方变更：,辅,辅料来源、,型,型号或者级,别,别变更,辅料用量变,更,更,辅料种类变,更,更,工艺变更：,生,生产过程控,制,制变更,生产设备变,更,更,灭菌工艺以,外,外的生产工,艺,艺变更,灭菌工艺变,更,更,风险分析及,总,总体研究思,路,路,一、风险分,析,析：,3、变更对,药,药品的影响,程,程度,注射剂的处,方,方变更：大,多,多属于类,变,变更,注射剂的工,艺,艺变更：,类变更,类变更,类变更,风险分析及,总,总体研究思,路,路,一、风险分,析,析：,4、申请人,相,相关的生产,经,经验和质控,经,经验,是否有相关,辅,辅料的使用,经,经验,是否有终端,灭,灭菌工艺的,生,生产经验,是否有无菌,生,生产工艺的,生,生产经验,.,风险分析及,总,总体研究思,路,路,二、总体研,究,究思路：,申请人是变,更,更及变更研,究,究的主体,熟知产品及,处,处方工艺变,更,更的原因,进行处方工,艺,艺变更的风,险,险分析,设计研究方,案,案，开展一,系,系列研究工,作,作,对研究结果,进,进行评估,风险分析及,总,总体研究思,路,路,二、总体研,究,究思路：,用研究和验,证,证的结果证,明,明：,-拟进行,的,的处方工艺,变,变更能够解,决,决所遇到的,问,问题,-处方工,艺,艺变更对产,品,品的无菌保,证,证水平、质,量,量和稳定性,、,、安全性和,有,有效性不产,生,生负面影响,-变更后,产,产品的质量,控,控制水平符,合,合当前的技,术,术要求,风险分析及,总,总体研究思,路,路,已上市化学,药,药品变更研,究,究的技术指,导,导原则（一,）,）,国家,局,局颁,布,布的,其,其他,技,技术,指,指导,原,原则,化学,药,药品,注,注射,剂,剂基,本,本技,术,术要,求,求（,试,试行,）,）,（国,家,家局20087号,文,文）,EMA关,于,于变,更,更的,指,指导,原,原则,电子,刊,刊物,.,三、,具,具体,技,技术,要,要求,及,及案,例,例分,析,析,处方,变,变更,灭菌,工,工艺,以,以外,的,的生,产,产工,艺,艺变,更,更,灭菌,工,工艺,变,变更,关联,变,变更,处方,研,研究,工艺,研,研究,灭菌,工,工艺,研,研究,质量,研,研究,稳定,性,性研,究,究,局部,安,安全,性,性研,究,究,临床,研,研究,具体,技,技术,要,要求,及,及案,例,例分,析,析,（一,）,）处,方,方变,更,更：,注射,剂,剂处,方,方变,更,更通,常,常对,产,产品,安,安全,有,有效,性,性和,质,质量,可,可控,性,性产,生,生较,显,显著,的,的影,响,响，,需,需要,进,进行,全,全面,的,的研,究,究。,1、,说,说明,变,变更,的,的具,体,体情,况,况，,阐,阐述,变,变更,的,的依,据,据.,2、,进,进行,详,详细,的,的处,方,方筛,选,选研,究,究和,必,必要,的,的工,艺,艺研,究,究，,确,确定,变,变更,后,后的,处,处方,工,工艺,。,。,3、,对,对变,更,更后,样,样品,进,进行,质,质量,研,研究,（,（包,括,括必,要,要的,方,方法,学,学验,证,证）,，,，变,更,更后,样,样品,质,质量,不,不低,于,于原,研,研产,品,品。,4、,对,对变,更,更后,样,样品,进,进行,稳,稳定,性,性研,究,究，,确,确定,有,有效,期,期和,贮,贮藏,条,条件,、,、内,包,包材,。,。,5、,进,进行,必,必要,的,的局,部,部安,全,全性,试,试验,和,和临,床,床试,验,验。,具体,技,技术,要,要求,及,及案,例,例分,析,析,1,、,、,处,处,方,方,筛,筛,选,选,研,研,究,究,：,：,原,研,研,厂,厂,处,处,方,方,信,信,息,息,原,料,料,药,药,：,：,关,关,注,注,与,与,注,注,射,射,剂,剂,制,制,备,备,相,相,关,关,的,的,理,理,化,化,性,性,质,质,，,，,如,如,溶,溶,解,解,性,性,、,、,稳,稳,定,定,性,性,等,等,，,，,是,是,否,否,为,为,注,注,射,射,级,级,别,别,原,原,料,料,药,药,辅料：,在,在处方,中,中的作,用,用、安,全,全性、,相,相容性,关键质,控,控指标,的,的比较,研,研究：,有,有关物,质,质检查,等,等。,具体技,术,术要求,及,及案例,分,分析,2、辅,料,料：,在满足,需,需要的,前,前提下,，,，注射,剂,剂所用,辅,辅料的,种,种类和,用,用量应,尽,尽可能,少,少,应尽可,能,能采用,常,常用的,注,注射用,辅,辅料,应采用,符,符合注,射,射要求,的,的辅料,关注主辅料,相,相容性,重点关注变,更,更的辅料和,新,新增的辅料,，,，也需要关,注,注处方中其,他,他辅料使用,的,的合理性,具体技术要,求,求及案例分,析,析,3、关键质,控,控指标-有关物质检,查,查的研究：,采,采用经过充,分,分验证的检,测,测方法，关,注,注杂质谱分,析,析和已知杂,质,质的控制。,常见问题：,简单的按照,变,变更前样品,质,质量标准中,有,有关物质检,查,查方法进行,变,变更前后的,检,检测,未进行必要,的,的杂质谱分,析,析,未进行必要,的,的方法学验,证,证,未进行已知,杂,杂质的研究,和,和控制,未关注单个,未,未知杂质的,控,控制是否符,合,合要求,未与原研制,剂,剂进行比较,研,研究,具体技术要,求,求及案例分,析,析,案例一：XXX注射液,变更内容：,调,调整处方中pH调节剂,原处方,新处方,作用,XXX,300.00mg,300.00mg,乙二胺,77.00mg,pH调节剂，增溶剂,氨丁三醇,95.00mg,pH调节剂，增溶剂,注射用水加至,12.0ml,12.0ml,变更原因：,临,临床使用时,血,血管刺激性,较,较大；,乙二胺易燃,易,易爆，腐蚀,性,性强，不利,于,于日常生产,和,和劳动保护,具体技术要,求,求及案例分,析,析,研究工作：,（1）文献,调,调研：,同品种临床,使,使用时血管,刺,刺激性情况,；,；已上市同,品,品种处方信,息,息,（2）处方,分,分析：,结合原料药,的,的溶解性，,水,水中不溶，,碱,碱性条件下,溶,溶解性好，,处,处方中需加,入,入pH调节,剂,剂，并严格,控,控制注射液pH值。,（3）处方,研,研究：,对多种pH,调,调节剂进行,了,了筛选，除,常,常规指标外,，,，考察了pH值控制情,况,况、主药溶,解,解情况、影,响,响因素试验,条,条件下的比,较,较情况；评,估,估新增辅料,安,安全性。,具体技术要,求,求及案例分,析,析,（4）工艺,研,研究：,重点研究主,辅,辅料的加入,顺,顺序，配液,步,步骤的工艺,参,参数。,（5）灭菌,工,工艺的确认,：,：,采用终端灭,菌,菌工艺,（6）变更,后,后样品的质,量,量研究和稳,定,定性研究：,重点对性状,、,、溶液澄清,度,度、pH、,有,有关物质已,知,知杂质，单,个,个未知杂质,，,，总杂质、,含,含量进行研,究,究。,（7）变更,后,后样品的局,部,部安全性研,究,究：,对变更前后,样,样品进行比,较,较研究。,具体技术要,求,求及案例分,析,析,案例二：XXX注射,液,液,变更内容：处方中增加,抗,抗氧剂,变更理由：有效期内杂,质,质增加比较,明,明显，接近,质,质量标准控,制,制限度,研究工作：选择注射剂,常,常用的抗氧,剂,剂亚硫酸氢,钠,钠，采用常,规,规用量0.1%，按照,已,已批准的质,量,量标准中有,关,关物质检查,方,方法对变更,前,前后样品进,行,行检测和稳,定,定性研究，,显,显示变更后,样,样品的杂质,水,水平有所降,低,低。,具体技术要,求,求及案例分,析,析,存在问题：,未对变更前,样,样品有关物,质,质增加的原,因,因进行研究,分,分析，导致,无,无法有针对,性,性的进行处,方,方工艺的改,进,进。,未对抗氧剂,的,的种类和用,量,量进行筛选,研,研究,未对变更后,样,样品的杂质,情,情况进行全,面,面的研究,未对抗氧剂,进,进行含量测,定,定的研究和,控,控制,具体技术要,求,求及案例分,析,析,案例三：XXX注射,液,液,变更内容：删除处方中,苯,苯甲醇,原处方,新处方,XXX,0.250kg,0.250kg,苯甲醇,0.15kg,-,注射用油（茶油）,8.99kg或加至10000ml,8.99kg或加至10000ml,存在问题：处方中注射,用,用油（茶油,）,）的使用是,否,否合理，质,量,量控制情况,？,？安全性？,具体技术要,求,求及案例分,析,析,（二）灭菌,工,工艺以外的,生,生产工艺变,更,更：,大部分变更,对,对产品安全,有,有效性和质,量,量可控性产,生,生较显著的,影,影响，需要,进,进行全面的,研,研究。,1、说明变,更,更的具体情,况,况，阐述变,更,更的依据。,2、进行详,细,细的工艺研,究,究和工艺验,证,证，确定变,更,更后的生产,工,工艺。,3、对变更,后,后样品进行,质,质量研究（,包,包括必要的,方,方法学验证,）,），变更后,样,样品质量不,低,低于原研产,品,品,4、对变更,后,后样品进行,稳,稳定性研究,，,，确定有效,期,期和贮藏条,件,件、内包材,。,。,5、进行必,要,要的局部安,全,全性试验和,临,临床试验。,具体技术要,求,求及案例分,析,析,工艺研究和,工,工艺验证：,整个生产工,艺,艺的变更：,对,对工艺进行,全,全面的研究,和,和验证。,局部生产工,艺,艺的变更：,针,针对变更的,工,工艺步骤进,行,行筛选研究,和,和验证，同,时,时关注对其,他,他生产步骤,的,的影响。,关键工艺步,骤,骤和关键工,艺,艺参数的研,究,究,中间体质量,控,控制的研究,具体技术要,求,求及案例分,析,析,案例四：复方氨基酸,注,注射液,变更内容：生产工艺变,更,更，调整加,料,料顺序和温,度,度等工艺参,数,数，增加充,氮,氮和氧残留,量,量等生产过,程,程控制,变更理由：,部分氨基酸,含,含量变化过,大,大，溶液颜,色,色变化明显,研究工作：,（1）对原,料,料药的分析,：,：,部分氨基酸,稳,稳定性较差,，,，对温度、,氧,氧气等影响,因,因素比较敏,感,感,（2）对,原,原生产工,艺,艺的分析,：,：,未在生产,过,过程中对,影,影响主成,分,分稳定性,的,的各种因,素,素进行良,好,好的控制,。,。,具体技术,要,要求及案,例,例分析,（