抗肿瘤血管生成在临床中的应用课件

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,LOGO,*,单击此处编辑母版标题样式,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,抗肿瘤血管生成在临床中的应用,（优选）抗肿瘤血管生成在临床中的应用,抗肿瘤血管生成策略,血管生成抑制剂,抗,EGFR,的单克隆抗体：,贝伐单抗,(Bevacizumab,，,Avastin ),内皮抑素：,Endostar,(,rh-endostatin,YH-16，,商品名：恩度,),ECOG 4599,贝伐单抗治疗非鳞癌,NSCLC,的,III,期临床试验,A.B. Sandler. ASCO 2005,Abstract7004,主要终点,:,总生存期,次要终点：缓解率，至肿瘤进展时间,耐受性,初治、非鳞癌,IIIB,期,(,恶性胸腔积液,),或,IV,期,(,无脑转移,),NSCLC,无咯血,PS,：,0,或,1,(PC),PTX 200mg/m,2,d1,CBP AUC=6 ,d1,21,天,/,周期，,6,周期,(PCB),PC,6,周期,Bevacizumab,(15mg/kg,d1, 21,天,/,周期,),至进展,ECOG 4599:,缓解率,PC,PCB,P,值,例数,350,357,CR (%),0(0),5(1.4),PR (%),35(10.0),92(25.8),RR (%),35(10.0),97(27.2),0.0001,ECOG 4599:,无进展生存期,(PFS),P,0.0001,中位,PFS:4.5 vs 6.4mo,月,概率,ECOG 4599:,总生存期,女性无总生存期延长,ECOG 4599:,总生存期,P=0.007,概率,E,COG,4599,试验,:,性别差异的可能解释,二线及三线治疗的应用,不可测量的基线预后因素的不平衡,-,人口学,-,分子生物学,统计学偶然,真实存在的差异,ECOG 4599,试验,:,血液学毒性,PC,PCB,(N=427),(N=420),4,度,4,度,P,值,中性粒细胞减少,(%),16.4,24,0.006,血小板减少,(%),0,1.4,0.01,贫血,(%),0.7,0,NS,中性粒细胞减少性发热,(%),1.9 *,1.3 *,NS,*,两组各有一例因中性粒细胞减少性发热死亡,E,COG,4599,试验,:,非血液学毒性,PC(%) PCB(%),3,度,3,度,P,值,咯血,1 (0.2) 8 (1.9) 0.04,中枢神经系统,0 4 (1.0) 0.03,消化道,2 (0.5) 5 (1.2) NS,其他,1 (0.2) 4 (1.0) NS,静脉血栓形成,13 (3.0) 16 (3.8) NS,动脉血栓形成,4 (1.0) 8 (1.9) NS,出血,3 (0.7) 19 (4.5) 0.01,高血压,3 (0.7) 19 (4.5) 0.01,5) 0.,0(0),0) NS,恩度剂量为15mg次，第114天连续给药。,7)，没有CR(完全缓解)。,Nature 1997;390:404-407.,ECOG 4599:无进展生存期(PFS),ECOG 4599试验: 非血液学毒性,组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科,试验对象：晚期NSCLC患者,PTX 200mg/m2 ,d1,Oreilly MS, et al.,CBP AUC=6 ,d1,在获得临床受益的患者中大多数随着肿瘤缓解生活质量提高。,Cell 1997; 88:277-285.,中性粒细胞减少性发热(%),初治41例，复治14例，初治:复治 =2.,*两组各有一例因中性粒细胞减少性发热死亡,临床收益率(CBR),抗EGFR的单克隆抗体：,ECOG 4599:,治疗相关死亡,PC,PCB,N=427,N=420,出血,咯血,0,5,消化道出血,1,2,中性粒细胞减少性发热,1,1,总计,2,8,血管生成抑制剂,抗,EGFR,的单克隆抗体：,贝伐单抗,(Bevacizumab,，,Avastin ),内皮抑素：,Endostar,(,rh-endostatin,YH-16，,商品名：恩度,),最广谱的血管生成抑制剂,Endostatin,Oreilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.,Oreilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.,内皮抑素,Endostatin,的抑瘤试验,内皮抑素,Endostatin,的抑瘤试验,Oreilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.,Boehm T, et al. Nature 1997;390:404-407.,恩度,期临床试验设计,NSCLC,初治或复治,493,例,PS 0-2,期,NVB,25mg/m,2,NVB,25mg/m,2,YH-16 7.5mg/m,2,+NS 250ml IV gtt,d1,d2,3,4,d5,d1-14,d21,随,机,分,组,NVB,25mg/m,2,CDDP,30mg/m,2,NVB,25mg/m,2,d21,d1,d2,3,4,d5,安慰剂,(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt,全国,24,个中心。,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验,初治：复治,=,2,：,1,试验组：对照组,=,2,：,1,CDDP,30mg/m,2,d1-14,两组患者的疗效比较,主要指标,NP,YH-16,NP,+,安慰剂,P,值,总有效率,(%),35.4,19.5,0.0003,初治,40.0,23.9,0.003,复治,23.9,8.5,0.03,总临床受益率,(%),73.3,64.0,0.035,初治,76.5,65.0,0.02,复治,65.2,61.7,0.68,总中位,TTP(,月,),6.3,3.6,0.0000,初治,6.6,3.7,0.0000,复治,5.7,3.2,0.0002,总中位生存时间（月）,14.87,9.90,0.0000,初治,15.16,9.77,0.0000,复治,14.67,10.00,0.0186,1,年生存率（）,62.75,31.46,0.0000,初治,64.08,31.83,0.0000,复治,59.45,29.87,0.0186,两组患者中位,TTP,比较（,6.3,月,VS 3.6,月,延长,2.7,月，,P,0.0000,）,两组患者肿瘤进展率比较,两组患者生存,Kaplan-Meier,曲线,试验组中位生存期延长了,5,个月,（,14.9,月,VS 9.9,月,延长,5.0,月，,P,0.0001,）,，,1,年生存率提高,31.29% (,P,0.0001 ),。,两组患者的不良反应比较,( n=493 ),毒性类型,NP,YH-16,（,n=322,）,NP,安慰剂（,n=167,）,总不良反应,3/4,度,总不良反应,3/4,度,病例数,病例数,病例数,病例数,中性粒细胞减少,171,52.4,93,28.5,85,50.9,47,28.2,出血,105,32.2,11,3.4,47,28.1,5,3.0,贫血,51,15.6,7,2.1,25,15.0,3,1.8,血小板减少,2,0.6,0,0,1,0.6,0,0,恶心,/,呕吐,165,50.6,26,8.0,90,53.9,11,6.6,腹泻,12,3.7,1,0.3,8,4.8,2,1.2,便秘,55,16.9,1,0.3,36,21.6,2,1.2,粘膜炎,3,0.9,1,0.3,0,0,0,0,转胺酶,22,6.8,2,0.6,8,4.8,0,0,总胆红素,6,1.8,1,0.3,1,0.6,0,0,发热,6,1.8,0,0,1,0.6,0,0,皮疹,2,0.6,1,0.3,2,1.2,1,0.6,疲乏,104,31.9,12,3.7,61,36.5,3,1.8,疼痛,38,11.7,2,0.6,18,10.8,4,2.4,过敏,3,0.9,1,0.3,0,0,0,0,周围神经毒性,3,0.9,0,0,5,3.0,1,0.6,脱发,39,12.0,0,0,23,13.8,2,1.2,心律失常,21,6.4,1,0.3,6,3.6,0,0,注：两组不良反应发生率比较无明显差异,总结,恩度与,NP,联合具有协同作用，明显提高患者肿瘤缓解率及,1,年生存率。,恩度未明显增加化疗的不良反应。,在获得临床受益的患者中大多数随着肿瘤缓解生活质量提高。,患者生存与恩度使用的周期数相关，有效患者在能耐受的情况下尽可能完成,4,个周期治疗。,贝伐单抗 (Bevacizumab ，Avastin ),ECOG 4599:缓解率,本研究仅设立试验组，即采用常规的含铂化疗方案作为基础治疗，加用恩度治疗，旨在评价恩度联合常规化疗方案治疗NSCLC的安全性和有效性。,Oreilly MS, et al.,Oreilly MS, et al.,恩度IV期临床结果与恩度III期结果相似。,Cell 1997; 88:277-285.,Cell 1997; 88:277-285.,Oreilly MS, et al.,4% (15/51)III期总有效率35.,中性粒细胞减少性发热(%),ECOG 4599试验: 性别差异的可能解释,4% (42/51)III期总临床收益率73.,ECOG 4599:无进展生存期(PFS),4% (15/51)III期总有效率35.,参研单位：全国150家大、中型医院恶性肿瘤,9) NS,中性粒细胞减少性发热(%),次要终点：缓解率，至肿瘤进展时间,Cell 1997; 88:277-285.,恩度与化疗联合是一种安全、有效的晚期,NSCLC,治疗方案，也是化疗与抗肿瘤血管生成靶向治疗药物联合应用的成功典范，不仅提高了疗效，而且显著延长了中位,TTP,和中位生存期、提高了,1,年生存率，具有令人鼓舞的临床应用前景。,总结,恩度,期临床研究,组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科,参研单位：全国,150,家大、中型医院恶性肿瘤,治疗相关科室,试验对象：晚期,NSCLC,患者,试验时间：,2007,年,4,月,2009,年,4,月,恩度,期临床研究,开放、大样本、多中心,期临床试验。,本研究仅设立试验组，即采用常规的含铂化疗方案作为基础治疗，加用恩度治疗，旨在评价恩度联合常规化疗方案治疗,NSCLC,的安全性和有效性。,恩度,期临床研究,我院于,2007,年,5,月,2008,年,10,月共完成,55,例恩度,期临床研究，均可评价安全性及生存，可评价疗效,51,例。,初治,41,例，复治,14,例，初治,:,复治,=2.93:1,男性,41,例，女性,14,例，男性,:,女性,= 2.93:1,平均用药周期,2.62,个周期,恩度,期临床研究,全组病例均采用恩度加常规三代含铂化疗方案联合治疗，其中联合,TP,方案的,23,例，联合,GP,方案的,26,例，联合,NP,方案的,8,例，,DP,方案的,1,例。,恩度剂量为,15mg,次，第,1,14,天连续给药。,化疗方案均采用标准治疗方案。,完成,2,周期后评价疗效及毒副反应。,恩度,期临床研究,近期疗效评价,2,周期后获得,PR,（部分缓解）,15,例,(29.4,),，,SD,（稳定）,27,例,(52.9,),，,PD,（进展）,9,例,(17.7,),，没有,CR(,完全缓解,),。,RR,（总有效率）为,29.4, ，,CBR,（临床获益率）为,82.4%,，中位,PFS,为,6.3,个月。,恩度,期临床研究,疗效,例数,有效率,(RR),临床收益率,(CBR),CR,0,29.4% (15/51)III,期总有效率,35.4%,82.4% (42/51)III,期总临床收益率,73.3%,PR,15,SD,27,PD,9,恩度,期临床研究,病例,例数,有效率,（,RR,）,临床受益率（,CBR,）,初治,38,36.8%,(14/38),86.8% (33/38),复治,13,7.7%,(1/13),69.2%,(9/13),恩度,期临床研究,病例,例数,有效率,（,RR,）,临床受益率（,CBR,）,b,13,23.1%,(3/13),92.3% (12/13),38,31.6%,(12/38),78.9%,(30/38),恩度,期临床研究,安全性评价,在毒副反应方面，本研究出现,1,例血小板减少、消化道出血死亡，,1,例,度血压升高未控制，,1,例室上性心率失常、心累、气促，,1,例,度肝功能异常出组。总的白细胞及血小板下降率约为,72.7%,和,54.5%,，,的白细胞及血小板下降率约,20,例（,36.4%,）和,12,例（,21.8%,）。,恩度,期临床研究,Oreilly MS, et al.,两组患者中位 TTP比较（ 6.,其他 1 (0.,4% (15/51)III期总有效率35.,0) 16 (3.,9) NS,Oreilly MS, et al.,5) 0.,我院于2007年5月2008年10月共完成55例恩度期临床研究，均可评价安全性及生存，可评价疗效51例。,Boehm T, et al.,PFS明显延长，病人生存受益明显。,ECOG 4599:无进展生存期(PFS),抗EGFR的单克隆抗体：,在毒副反应方面，本研究出现1例血小板减少、消化道出血死亡，1例度血压升高未控制，1例室上性心率失常、心累、气促，1例度肝功能异常出组。,注：两组不良反应发生率比较无明显差异,ASCO 2005,Abstract7004,Cell 1997; 88:277-285.,治疗相关科室,2) NS,静脉血栓形成 13 (3.,0) 16 (3.,PFS明显延长，病人生存受益明显。,内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验,Nature 1997;390:404-407.,其他 1 (0.,CBR比率很高，符合抗血管生成药物的疗效特点,即更多的以稳定病人病情为主。,静脉血栓形成 13 (3.,4% (15/51)III期总有效率35.,内皮抑素：Endostar(rh-endostatin,YH-16，商品名：恩度),在获得临床受益的患者中大多数随着肿瘤缓解生活质量提高。,恩度剂量为15mg次，第114天连续给药。,抗肿瘤血管生成在临床中的应用,NPYH-16 （n=322）,抗EGFR的单克隆抗体：,ECOG 4599:缓解率,4% (15/51)III期总有效率35.,2) 8 (1.,注：两组不良反应发生率比较无明显差异,内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验,2) 4 (1.,抗EGFR的单克隆抗体：,2周期后获得PR （部分缓解）15例(29.,29% ( P 0.,2) 8 (1.,试验对象：晚期NSCLC患者,全组病例均采用恩度加常规三代含铂化疗方案联合治疗，其中联合TP方案的23例，联合GP方案的26例，联合NP方案的8例，DP方案的1例。,恩度IV期临床结果与恩度III期结果相似。,Oreilly MS, et al.,动脉血栓形成 4 (1.,贝伐单抗 (Bevacizumab ，Avastin ),中性粒细胞减少性发热(%),0) 16 (3.,NPYH-16 （n=322）,在毒副反应方面，本研究出现1例血小板减少、消化道出血死亡，1例度血压升高未控制，1例室上性心率失常、心累、气促，1例度肝功能异常出组。,Oreilly MS, et al.,2) NS,NPYH-16 （n=322）,5) 0.,5ml)+NS 250ml IV gtt,0) 16 (3.,4%）和12例（21.,2) 8 (1.,*两组各有一例因中性粒细胞减少性发热死亡,参研单位：全国150家大、中型医院恶性肿瘤,3度 3度 P值,抗肿瘤血管生成在临床中的应用,PFS明显延长，病人生存受益明显。,初治41例，复治14例，初治:复治 =2.,Oreilly MS, et al.,中性粒细胞减少性发热(%),ECOG 4599:缓解率,8) NS,4% (15/51)III期总有效率35.,Cell 1997; 88:277-285.,4%）和12例（21.,4%）和12例（21.,参研单位：全国150家大、中型医院恶性肿瘤,4% (42/51)III期总临床收益率73.,内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验,中性粒细胞减少 (%),内皮抑素： Endostar(rh-endostatin,YH-16，商品名：恩度),中性粒细胞减少性发热(%),开放、大样本、多中心期临床试验。,4%）和12例（21.,抗EGFR的单克隆抗体：,临床收益率(CBR),NPYH-16 （n=322）,4% (42/51)III期总临床收益率73.,试验组：对照组= 2：1,初治41例，复治14例，初治:复治 =2.,咯血 1 (0.,Cell 1997; 88:277-285.,消化道出血,0) 16 (3.,中性粒细胞减少性发热(%),内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验,动脉血栓形成 4 (1.,组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科,不可测量的基线预后因素的不平衡,Oreilly MS, et al.,ECOG 4599:无进展生存期(PFS),内皮抑素： Endostar(rh-endostatin,YH-16，商品名：恩度),8) NS,总结,恩度,IV,期临床结果与恩度,III,期结果相似。,CBR,比率很高，符合抗血管生成药物的疗效特点,即更多的以稳定病人病情为主。,PFS,明显延长，病人生存受益明显。,恩度联合化疗不增加细胞毒药物的不良反应，是一个安全的治疗方案。,