遗传性痉挛性截瘫duwanliang

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,遗传性痉挛性截瘫,杜万良,北京天坛医院神经内科,概念,遗传性痉挛性截瘫（,hereditary spastic paraplegia,，,HSP,），又称家族性痉挛性截瘫（,familial spastic paraplegia,，,FSP,），是一组以进展性双下肢肌张力增高和无力为特征的遗传性综合征。,按症状的复杂程度大致分为单纯型和复杂型两种。由于各种,HSP,的基因变异位点和遗传方式不同，临床表现多样。所以,HSP,具有很大的异质性。,历史,该综合征最早由,Seeligmuller,在,1874,年报道，后来由德国的,Strumpell,和法国的,Lorrain,进一步阐述。因此又称,Strumpell,-Lorrain,综合征。,最近几十年由于越来越多的家系被发现和报道，以及基因克隆手段的飞速进步，,HSP,的病因学研究取得了重大进展，治疗手段有望取得突破。,流行病学,HSP,少见而且容易误诊，因此具体发病率难以估计。,有人认为，如按照严格的临床标准诊断，欧洲人的患病率应当在,1.5-2.7/105,左右。在欧洲北部，单纯型常染色体显性,HSP,最常见；而在欧洲南部，复杂型常染色体隐性,HSP,最常见。有人估计,HSP,患者中复杂型,HSP,占,10%,左右。,病因,HSP,的主要病因是基因突变。遗传方式包括常染色体显性、常染色体隐性、,X,染色体遗传等。,在常染色体显性的单纯型,HSP,中，,SPG4,SPG3A,and SPG6,占所有家系的,50-60,。,遗传性痉挛性截瘫的基因类型,神经病理,单纯型,HSP,中，脊髓的运动神经（皮质脊髓束）和感觉神经（背柱）的大和中等大小的有髓鞘神经纤维的轴索发生退变，远端受损程度远远超过近端；而前角细胞保留。,HSP,的主要病理改变是长度依赖的轴索退变。因此，患者主要表现为下肢症状，而上肢一般无症状。,分子病理学,已知的,HSP,突变基因主要编码细胞识别、髓鞘形成、线粒体氧化磷酸化和细胞内转运过程中的蛋白。这些蛋白通过复杂的细胞信号通路导致,HSP,表型。,遗传性痉挛性截瘫的分子机制,临床表现,HSP,临床表现多样。除双下肢痉挛性无力外，还可以合并有其它各种表现。,按症状的复杂程度分为单纯型（,Pure form,或,Uncomplicated form,）和复杂型（,Complicated form,）两种。,HSP,最初的症状是绊脚，因为下肢僵硬和无力。可以起病于从婴儿到老年的任何年龄。大多数患者在,20-40,岁之间起病。随症状的进展，下肢痉挛性无力会越来越重，严重者膝关节不能弯曲，抬腿困难，有的患者远端感觉减退。可以合并背痛、膝痛、足寒、腓肠肌和比目鱼肌萎缩、疲劳、抑郁。病程晚期需要拐杖、助行器或者轮椅。也有患者病情轻微，不需扶助。起病年龄、进展快慢、残障程度随突变基因类型不同而异。排尿障碍比较常见，表现为尿急或尿失禁，经常在起病后数年才出现，但偶尔也成为,HSP,的首发症状。,不同家庭之间或同一家庭里的患者，预后和严重程度各不相同，但一般不影响寿命。,单纯型,HSP,的建议诊断标准,复杂型,HSP,的伴随症状和体征,过去认为，儿童早期出现症状的,HSP,一般没有显著的加重趋势；相反，青春期以后出现症状的,HSP,一般呈现隐袭性加重。单纯型,HSP,根据发病年龄又分为,型和,型。,型在,35,前发病，进展慢，临床过程差异较大；,型在,35,岁以后发病，进展快。随着更多病例的报道，人们发现按年龄分类过于简单，很多家系不符合上述规律，临床表现、基因型之间相互重叠，已经很少使用。,辅助检查,基因分析：根据已知的突变位点设计引物扩增特异序列，可以用于疾病的诊断。目前认为采用基因诊断对,HSP,分型更为准确和实用。,MRI,：常无特异发现。有的病例可见到脊髓萎缩或大脑皮质萎缩。,电生理：肌电图显示神经传导速度正常，这一点有别于很多遗传性共济失调。下肢体感诱发电位显示背柱纤维传导延缓。皮质诱发电位显示皮质脊髓束传导速度显著下降，诱发电位波幅显著降低。经常在脊髓腰段支配的肌肉上记录不到皮质诱发电位，但上肢的皮质诱发电位正常或传导速度略减低，这说明到达腰段脊髓的轴突显著减少，剩余的轴突传导速度下降。,脑脊液：多数正常。少数患者可有蛋白增高。,病理学：活检可以见到皮质脊髓束的轴索丢失，以长传导束的远端最明显。无脱髓鞘。神经元胞体正常。前角细胞一般不受累。背根神经节、后根和周围神经正常。,case,女孩，,16,岁，复杂型,HSP,。,痉挛步态，精神发育迟滞，锥体外系症状，容貌特殊。,case,身材矮小,(145 cm),，头发稀少。,case,姐姐，,17,岁，复杂型,HSP,。,查体：四肢腱反射亢进，病理性,跖伸肌反射,，关节位置觉和震动觉缺失。,cases with spastic paraplegia,诊断,HSP,是一组具有异质性的综合征，新的类型还在不断发现，因此很难确定一种固定的诊断标准。,HSP,的诊断主要依靠以下四个方面：,(1),步态障碍的典型症状（儿童期发病，痉挛性双下肢瘫，非进展性；或儿童到成年期起病，下肢痉挛性无力，隐袭性进展），常伴尿急；,(2),神经科查体见皮质脊髓束损害（痉挛、无力、反射亢进、跖伸肌反应），限于下肢；,(3),类似疾病的家族史（常染色体显性、常染色体隐性、,X,连锁）；,(4),排除其他疾病，如：多发性硬化、脑白质营养不良、脑或脊髓的结构异常、多巴反应性肌张力障碍等。,鉴别诊断,很多其它遗传病也可以表现为双下肢痉挛性无力，如遗传性脑白质营养不良（,inherited,leukodystrophies,）,弗里德利希共济失调（,Friedreichs,ataxia,）,马查多,-,约瑟夫病（,Machado-Joseph disease,）,多发性硬化（,multiple sclerosis,）等。根据临床表现，并借助神经影像和生化检验以及其他辅助检查方法，可以有效地鉴别这些疾病。,HSP,的鉴别诊断,治疗,HSP,的治疗手段有限。目前主要是通过药物和锻炼降低肌张力、提高灵活性。,药物,肌松剂巴氯芬效果明显，但用药剂量必须个体化。有的患者降低肌张力后引起肌力显著下降；有些患者肌张力过高而需要口服大量的巴氯芬，甚至需要鞘内泵入。替扎尼定、丹曲林、,A,型肉毒毒素制剂等也有助于缓解肌肉痉挛。,解痉剂奥昔布宁能减轻尿急。,地西泮能作用于中枢神经系统间接降低肌张力。,锻炼,HSP,患者每日进行物理治疗也可以收到一定的疗效。通过牵张训练维持肌肉的灵活性，增加关节活动度；通过抗阻训练提高肌力；通过在缓慢移动的踏车上或在游泳池中行走维持步行反射；有氧训练还可以提高心血管的适应能力。,治疗进展,近期在果蝇模型上的研究发现，诺考达唑（,nocodazole,）和长春花碱（,vinca,alkaloids,）可以抑制,SPG4,的突变表型,11,。因此，此类药物将来有望用于治疗,HSP,。,相信随着病因的阐明、更多的动物模型的建立，在不远的将来，会有更好的治疗方法问世。,谢谢！,