成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)诊疗共识

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,中华医学会糖尿病学分会,关于成人隐匿性自身免疫糖尿病（,LADA,）诊疗的共识,前沿,随着经济的发展和人民生活改善，糖尿病患病率在我国迅速增加 。,1999,年，,WHO,根据病因发病学将糖尿病主要分为,1,型和,2,型两大类型。成人隐匿性自身免疫糖尿病,(latent,autoimmunediabetes,in adults, LADA),由,Tuomi,等提出，被归属于免疫介导性,1,型糖尿病的亚型 。,LADA,的早期临床表现貌似,2,型糖尿病,而以胰岛,细胞遭受缓慢的自身免疫损害为特征,胰岛功能衰退速度三倍于,2,型糖尿病。,前沿,早期诊断和干预,LADA,，对于保留残存的胰岛,细胞功能、延缓慢性并发症的发生和发展具有实际意义。鉴于,LADA,的诊断与治疗目前仍存在困难和争议 ，中华医学会糖尿病学分会组织专家于,2011,年,9,月在长沙、,11,月在北京就,LADA,如下,8,个方面（命名、流行病学、遗传学特征、免疫反应、与其他自身免疫病的关系、代谢特征及慢性并发症、诊断标准、治疗策略）进行讨论、征求意见并形成共识，以期提高认识和推动我国对,LADA,的转化研究与临床实践水平。,一、命名,目前对这种特殊类型糖尿病的异质性仍存在较大争议 ，争议的焦点是：,LADA,是否只是,1,型糖尿病的一种亚型，而胰岛功能衰退缓慢？或者是具有胰岛免疫特征的,2,型糖尿病？还是独立于,1,型和,2,型糖尿病的新类型？因此，很多术语被用来描述和称呼这种特殊类型糖尿病 ，其中主要包括：成人隐匿性自身免疫糖尿病（,LADA,）；成人迟发自身免疫糖尿病、缓慢起病,1,型糖尿病；隐匿性,1,型糖尿病；,1.5,型糖尿病 ；缓慢进展的胰岛素依赖型糖尿病；非胰岛素依赖性自身免疫糖尿病,NIRAD,）；成人自身免疫糖尿病（,ADA,）等。,上述命名中最为常用的是成人隐匿性自身免疫糖尿病（,LADA,），在此我们仍沿用此名。,二、流行病学,根据芬兰 、英国 、意大利 、美国 、日本 、中国 、和韩国 等国家报道，,LADA,约占糖尿病患者的,2%12%,。我国在,25,个城市共,46,个中心联合进行了,LADA China,多中心协作研究 ，调查了,5128,例,15,岁以上中国初诊,2,型糖尿病患者，发现其中,LADA,阳性率为,6.2%,；若以,18,岁为成人年龄截点则,LADA,患病率为,6.1%,，以,30,岁为截点则为,5.9%,。在不同性别及民族亚组中，,LADA,患病率无显著性差异。若以秦岭,-,淮河为界，北方地区,LADA,患病率高于南方，并呈由东北向西南递减的趋势，这与,WHO,开展的,Diamond,项目调查发现的中国儿童,1,型糖尿病发病率的地理分布趋势相似 。根据上述结果推算，我国,LADA,患病率高于经典,1,型糖尿病。与全球数据比较 ，,LADA,在中国的患病率较高。,三、遗传学特征,1,型糖尿病易感基因人白细胞抗原（,HLA,）的易感及保护基因型在,LADA,中均有研究。在高加索人群中，,HLA ,类等位基因,DR3,、,DR4,、,DQ2,和,DQ8,频率由高到低的顺序为经典,1,型糖尿病、,LADA,、健康对照 。而英国前瞻性糖尿病研究（,UKPDS,）显示, HLA-DR3,、,DR4,及,DR3 /4,频率在,LADA,与经典,1,型糖尿病相似,且随,LADA,诊断年龄增加而降低,; HLA,基因型与诊断后,6,年应用胰岛素治疗的几率无关。,三、遗传学特征,而,HLA-DQ,易感基因型与, 55,岁组,LADA,胰岛自身抗体相关 。新近研究表明，,35,岁以后,LADA,的,HLA,易感基因型与,1,型糖尿病存在差异 。在中国人群中，,HLA-DQ,易感基因型在糖尿病疾病谱中亦呈现由经典,1,型糖尿病、,LADA,至,2,型糖尿病的递减趋势其中最为常见的易感基因单体型为,DQA1*03-,DQB1*0303,及,DQA1*03-DQB1*0401,，这与高加索人群不同。,三、遗传学特征,抗体阳性的数目联合,HLA,高危基因型对于,LADA,胰岛功能的预测优于抗体滴度 。,2,型糖尿病易感基因,TCF7L2,在,LADA,中亦有研究 。另有研究显示,TCF7L2,基因型可以帮助区分年龄较小的自身免疫糖尿病（,15,34,岁） ；且其在,LADA,患者中与空腹,C,肽水平相关，可能与该基因可调控胰岛素分泌有关 。,LADA,的易感基因仍有待在中国人群中开展大样本研究。,四、免疫反应,LADA,的病理研究资料有限。目前仅有日本曾对,LADA,患者胰腺活检发现,T,细胞浸润残留胰岛团块，证实,LADA,存在,T,细胞介导的免疫反应。,LADA,的体液免疫反应主要表现为循环血液中存在胰岛自身抗体，包括谷氨酸脱羧酶抗体（,GADA,）、蛋白酪氨酸磷酸酶,2,抗体（,IA-2A,）、胰岛素自身抗体（,IAA,）及锌转运体,8,抗体（,ZnT8A,）等,其中,GADA,阳性率最高 。胰岛自身抗体受,LADA,诊断标准、筛查人群、抗体检测方法及阳性阈值不同等因素的影响。在不同种族中，这些抗体的阳性率亦有所不同，如,IA-2A,、,ZnT8A,在中国人群中的阳性率低于高加索人群 。,UKPDS,研究显示在不需要胰岛素治疗的糖尿病患者中约,10% GADA,阳性，,6%,患者,ICA,阳性。,25,34,岁的患者,GADA,阳性率高达,34%,，,ICA,达,21%,。通过对中国人群的大样本研究，在,30,岁以上、起病半年不依赖胰岛素治疗的糖尿病患者中,GADA,阳性率为,5.9%,。而在中国人初诊临床,2,型糖尿病患者中，,IAA,阳性率为,3.39%,。,四、免疫反应,LADA,患者外周血单个核细胞（,PBMC,）可抑制大鼠胰岛细胞分泌胰岛素，提示其体内存在细胞介导的自身免疫反应；但其对胰岛自身抗原的免疫反应较经典,1,型糖尿病患者弱，而且,LADA,患者的,PBMC,对多种胰岛蛋白的反应较,1,型糖尿病异质性更大 。,LADA,患者,PBMC,细胞增殖反应与胰岛功能相关，如能常规检测患者,PBMC,增殖反应，或许可作为,LADA,早期诊断指标 。,LADA,患者中调节性,T,细胞,mRNA,水平较正常对照减少 。,LADA,患者,CD4+T,细胞,Foxp3,启动子区域的甲基化程度较正常对照增加 。应用酶联免疫斑点,(ELISPOT),技术观察到,LADA,患者,Th1/Th2,失衡，有更多,Th1,细胞产生 。国外已尝试,ELISPOT,技术检测,ZnT8,抗原特异性刺激,T,细胞反应 。研究显示新诊断,LADA,患者自然杀伤细胞数目较,2,型糖尿病降低且与,1,型糖尿病相似 。 目前，通过,ELISPOT,技术可以检测单个,T,细胞的特异性反应。而未来可能应用,T,细胞检测对,LADA,进行诊断。,四、免疫反应,根据体液免疫及细胞免疫两方面的研究，,Palmer,等 从免疫学角度提出,B-LADA,（即为,B,淋巴细胞分泌的自身抗体阳性的,LADA,）和,T-LADA,（即具有抗原特异性反应,T,淋巴细胞的,LADA,）。这有待深入研究。,五、与其他自身免疫病的关系,LADA,作为一种自身免疫性疾病,较易伴与经典,1,型糖尿病关联的其他自身免疫病,包括自身免疫甲状腺病、乳糜泻,(celiac disease),及,Addison,病 等。在中国人,LADA,中，伴甲状腺自身抗体阳性,甲状腺过氧化物酶抗体,( TPO2Ab) 16.7% ,甲状腺球蛋白抗体,(TgAb)6.7% ,任一抗体阳性占,18. 9% ,和亚临床甲状腺功能异常,(,亚临床甲减或甲状腺功能亢进, 27.4% ),最常见 。成人起病的,1,型糖尿病及,LADA,是自身免疫甲状腺疾病的高危因素 。上述组合提示,LADA,可作为自身免疫多内分泌腺病综合征,(APS),的一个重要组成成分，且常以,APS ,型存在；这可能与其携带,HLA-DR3-DQ2,或,HLA-DR4-DQ8,等高危易感基因型有关 。我们推荐在中国人,LADA,患者中常规筛查自身免疫甲状腺疾病 。,六、代谢特征及慢性并发症,LADA,的代谢特征、胰岛功能及胰岛素敏感性研究对于,LADA,的治疗具有指导意义。,LADA,的胰岛素抵抗程度与,2,型糖尿病相似 。,UKPDS,研究组报道抗体阳性与阴性患者的胰岛功能存在差异 。,LADA,患者的,C,肽水平、血压、体重指数（,BMI,）、腰臀比（,WHR,）及甘油三酯均较,2,型糖尿病更低 。周智广研究组首先报道了代谢综合征在,LADA,中的患病率。根据,GADA,滴度，可将,LADA,患者分为,LADA-1,型：体型消瘦，抗体滴度高，较少合并代谢综合征；及,LADA-2,型：体型与,2,型糖尿病相似，抗体阳性但滴度低，多合并代谢综合征 。欧洲,Action LADA,多中心研究发现，在,LADA,中，代谢综合征患病率与,1,型糖尿病相似，远低于,2,型糖尿病 。而中国多中心研究,LADA China,调查发现，代谢综合征在,LADA,中的患病率较,2,型糖尿病略低，但高于,1,型糖尿病与正常对照 。,六、代谢特征及慢性并发症,LADA,可发生与糖尿病相关的各种急、慢性并发症,但目前对其研究有限。,LADA,发生酮症或酮症酸中毒的比例高于,2,型糖尿病而低于经典,1,型糖尿病，这与,LADA,的胰岛素缺乏程度及自然病程有关 。在慢性并发症方面，除肾脏并发症低于,2,型糖尿病，,LADA,的微血管并发症,(,视网膜病和神经病变,),患病率与,2,型糖尿病相似 。亦有报道,LADA,的肾脏及视网膜病变高于,2,型糖尿病 。,Isomaa,等 比较长病,程,LADA,、,2,型糖尿病和,1,型糖尿病患者的并发症情况，发现,LADA,微血管并发症,(,视网膜、肾脏和神经病变,),患病率与经典,1,型糖尿病相似，而视网膜和肾脏病变与,2,型糖尿病差异无统计学意义。,六、代谢特征及慢性并发症,LADA,的大血管并发症患病率亦与,2,型糖尿病相似，但高于类似病程的经典,1,型糖尿病，这可能与后者发病年轻使年龄成为重要的混杂因素 。尽管有观察到,LADA,的高血压和血脂紊乱少于,2,型糖尿病 ，但在较长病程,LADA,患者的代谢综合征和肥胖患病率与,2,型糖尿病相近,其差异机制有待探讨。虽然作为大血管病变独立危险因素的高血压、高血脂和肥胖等在,LADA,均低于,2,型糖尿病,而大血管病变却相似，考虑与二者的发病机制或治疗不同有关 。欧洲,Action LADA,研究 及中国,LADA China,研究均报道炎症因子,IL-6,在,LADA,与,1,型糖尿病患者中水平相似，均低于抗体阴性的,2,型糖尿病患者 。而在中国人群中,LADA,的高敏,C,反应蛋白（,hs,-CRP,）水平与,2,型糖尿病患者相似而高于正常对照和,1,型糖尿病患者 。糖尿病并发症的发生不仅与高血糖、低度炎症等代谢因素有关，还随着病程延长而增加。,七、诊断标准,国外,Tuomi,等最早提出,LADA,的诊断标准 。国内潘孝仁 、周智广 、池莲祥等 曾提出,LADA,的早期诊断标准。目前，国际上较为公认的,LADA,诊断标准为国际糖尿病免疫学会,(IDS),标准 。胰岛自身抗体作为胰岛,细胞自身免疫的标志物，可区分,LADA,与,2,型糖尿病,;,而诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素治疗则可与经典,1,型糖尿病区别。但如下几个问题需要进一步讨论：,1.,关于,LADA,诊断的最小年龄界限,由,15,岁至,45,岁不等，目前多数采用,30,岁。年轻者,LADA,患病比例较高,;,而且在,7,8,岁的儿童亦存在缓慢进展的自身免疫性糖尿病,被称为青年人隐匿性自身免疫糖尿病,( latent autoimmune diabetes in the young, LADY),。依据目前国际通用的年龄划分点，,LADA China,多中心研究发现在中国人群中，小于,30,岁的临床初诊,2,型糖尿病患者,GADA,阳性率高达,11.4%,；而大于,30,岁患者,GADA,阳性率为,5.9%,，大于,30,岁患者以,10,岁为年龄段划分的各年龄亚组间无统计学差异 。考虑中国对于成人的定义为,18,周岁以上，并且我们已有相应年龄的患病数据，因此将年龄截点定为,18,岁。中国,18,岁以上初诊,2,型糖尿病中,LADA,的患病率为,6.1%,。,2.,关于,LADA,患者是否为酮症起病,由于糖尿病存在隐匿性，很多患者发展至酮症才来就诊，这其中既包括了经典,1,型糖尿病也包含了一部分,2,型糖尿病患者。因此，酮症起病不能作为,LADA,诊断的标准。酮症起病的,2,型糖尿病，经胰岛素治疗而解除糖毒性后，可迅速不依赖胰岛素治疗，这个过程通常小于半年。而青少年起病的,1,型糖尿病患者通常终身依赖胰岛素治疗。虽然开始使用胰岛素的时间能否作为,LADA,的诊断标准尚存争议 ，但目前是否依赖胰岛素治疗是区分酮症起病的经典,1,型糖尿病与,LADA,的唯一有效的临床指标。,3.,关于胰岛自身抗体的阳性,胰岛自身抗体，包括胰岛细胞抗体（,ICA,）、,GADA,、,IAA,、,IA-2A,及,ZnT8A,是诊断,LADA,的重要免疫指标。,ICA,由于检测方法难标准化,目前临床应用有限。,LADA,的筛查主要采用,GADA,。因,GADA,出现早且持续时间长，临床预测价值已证实 ，加之检测业已标准化，是迄今公认的诊断,LADA,最敏感的免疫指标 。其余如,IAA,、,IA-2A,及新近发现的,ZnT8A,等阳性对,LADA,的诊断也有参考价值。虽,然,IAA,、,IA2A,及,ZnT8A,在中国人群中阳性率低于高加索人群，但结合,GADA,检测仍可提高,LADA,诊断的敏感性 。羧基肽酶,H,自身抗体,(CPH),、,SOX13,抗体 等也被报道与自身免疫糖尿病相关，但因其与胰岛功能无明显关联，尚未广泛应用于临床诊断。,综上所述，我们推荐中国,LADA,的诊断标准为：糖尿病诊断成立后，排除妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病，并具备下述,3,项：,(1),胰岛自身抗体阳性, GADA,为首先推荐检测的抗体，联合,IA-2A,、,IAA,、,ZnT8A,可提高检出率,；,(2),年龄,18,岁,如年龄,18,岁并具有（,1,）和（,3,）者则诊断,LADY ,；,(3),诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。,八、治疗策略,严格控制血糖、保护胰岛,细胞功能、减少急慢性并发症的发生是糖尿病治疗的共同目标,;,而干预自身免疫以阻止免疫性胰岛,细胞破坏或促进胰岛,细胞再生修复是,LADA,的病因性治疗。鉴于,LADA,自身免疫反应相对较弱且其过程较长，其非胰岛素依赖阶段的“治疗窗口”时间较经典,1,型糖尿病长，这为尝试免疫干预措施提供了难得的契机。,八、治疗策略,由于,LADA,是一类自身免疫性疾病，因此通过免疫调节措施保护残存胰岛,细胞功能或延缓其衰退速度，是临床可行的特殊治疗策略。最近一项荟萃分析系统回顾了目前,LADA,的临床治疗方法，共有,10,项研究、,1019,例受试者纳入分析 。结论如下：,八、治疗策略,1.,小剂量胰岛素疗法的有效性被进一步证明,其机制与诱导免疫耐受、促使,细胞休息、减少炎症反应等有关。,LADA,通常在新诊断时不需要胰岛素，并且甚至早期可以通过改变生活方式而取得代谢控制。一旦通过生活方式和口服降糖药物不能控制,LADA,患者的血糖水平，则应启用胰岛素治疗。已有报道早期使用胰岛素治疗,LADA,较其他药物获益更大 。胰岛素应该在,LADA,起病初期使用，或尽量在其他口服降糖药前早期使用 。相比而言,磺脲类药物格列本脲可增加胰岛自身抗原表达,维持,ICA,阳性,使,LADA,患者胰岛,细胞功能减退加快。因此,目前多主张避免使用磺脲类药物治疗,LADA,。,八、治疗策略,2.,胰岛特异性抗原,GAD,疫苗为,LADA,的免疫治疗带来希望一项,GAD65,临床随访,5,年研究显示，空腹及餐后,C,肽水平（,20,g,组）在,5,年后仍得到改善 。,3.,维生素,D,的早期使用呈现出胰岛,细胞功能的保护作用。周智广研究组使用维生素,D,与胰岛素联合治疗随访,1,年，较单用胰岛素组能更好地保护空腹,C,肽水平 。其机制为维生素,D,可调节,LADA,的单个核细胞,TLR,的反应性,八、治疗策略,4.,低剂量雷公藤甙试验性免疫抑制治疗,LADA,呈现可保护残存胰岛,细胞功能的趋势 。,5.,噻唑烷二酮类药物治疗,LADA,的潜在优越性受到关注，该类药物尚具有抗炎及免疫调节作用,并能降低,1,型糖尿病模型,NOD,小鼠的发病率及减轻胰岛炎症,;,周智广研究组,3,年随访研究显示罗格列酮单用或与胰岛素合用均可保护,LADA,患者胰岛,细胞功能。但不应忽视罗格列酮的心血管不良反应的可能性。,八、治疗策略,上述干预措施的机制涉及促进,细胞休息，诱导免疫耐受、免疫抑制及免疫调节等；试验结果尚属初步，亟待大样本、多中心研究证实。对于新诊断的处于非胰岛素依赖阶段的,LADA,患者，现有口服降糖药,(,二肽基肽酶,-4,抑制剂、格列酮类、双胍类、糖苷酶抑制剂或非磺脲类胰岛素促泌剂,),中何类药物较好,?,何种胰岛素给药方案最佳,?,联合用药是否更好,?,其他免疫治疗如,CD,单抗、,CD,单抗、,IL-1,受体拮抗剂等是否在,LADA,中有效？均有待随机对照研究结果回答。,综合上述分析，我们建议：,LADA,患者应避免使用磺脲类药物。,LADA,患者如代谢状态（血糖、糖化血红蛋白、胰岛功能等）良好，可考虑使用除磺脲类外的其他口服降糖药治疗方案（双胍类等），直至进展至胰岛素依赖阶段。胰岛自身抗体高滴度且代谢状况较差的,LADA,患者应早期使用胰岛素治疗。,