肾上腺皮质激素应用-课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,肾上腺,皮质激素临床应用及注意事项,浙江大学医学院附属第二医院,1肾上腺皮质激素临床应用及注意事项浙江大学医学院附属第二,2,一、概况,1.,肾上腺皮质激素（,adrenal cortical hormone,）包括：,糖皮质激素,（,glucocorticoids,，,GCs,）,盐皮质激素,（,mineralocorticoid,）,雄激素,（,androgen,）,2.,肾上腺皮质激素的活性与结构密切相关,基本结构,为甾核,糖皮质激素,盐皮质激素,2一、概况1.肾上腺皮质激素（adrenal cortica,3,1.,受体介导,-,蛋白合成依赖途径,GCs,胞浆内与,GR,（,glucocorticoid receptor,）特异性结合成复合体胞核内与,称为糖皮质激素反应元件,(glucocorticiod response elements,，,GRE),的,DNA,受体位点相结合,诱导或抑制糖皮质激素反应性基因的转录,（,抗炎基因的转录、促炎基因的转录）,复制出相关特异性,mRNA,进入胞浆,合成具有活性的特殊蛋白质（脂皮素,1-lipocortin,、,lipomodulin,、,macrocortin,）和 促炎细胞因子合成,PLA,2,释放,AA,炎性介质（,LTs,、,PGs,、,TXA,2,）,二、,GCs,的作用机制,31.受体介导-蛋白合成依赖途径二、GCs的作用机制,4,皮质激素受体,热休克蛋白,90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子,诱导型一氧化氮合成酶,环氧酶,2(COX-2),磷脂酶,A,2,NK,2,-,受体,内皮素,-1,脂皮素,-1,-,受体,内核酶,中性肽链内切酶,GCS,GRE,糖皮质激素反应元件,GCs,的作用机制图,（续,-1,）,4皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素,5,2,.,非,蛋白合成依赖途径,大剂量使用时,激活细胞内已合成的蛋白,（,preformed protein,）,阻滞细胞膜钙通道,Ca,2+,内流,PLA,2,GCs,的作用机制,（续,-2,）,52.非蛋白合成依赖途径GCs的作用机制（续-2）,6,糖代谢：减轻葡萄糖分解、促进糖异生,蛋白质代谢：促进蛋白质分解,脂肪代谢：两面作用,脂肪组织重新分布,水和电介质代谢：弱的盐皮质激素作用,三、,GCs,的生理作用,6糖代谢：减轻葡萄糖分解、促进糖异生三、GCs 的生理作,7,四、,GCs,的药理作用,1.,抗炎作用,感染,或非,感染,因素,激活,趋化因子,刺激,PMN,炎 症 介 质,（急性）,血管通透性增强,局部组织充血水肿,炎细胞侵润,单核巨噬,细胞系统,（慢性）,炎 症 介 质,胶原物质增多,纤维组织增生,组胺、,TXs,、,LTs,、,PGs,、,PAF,、,TNF-,、,IL-1,、,4,、,13,NCF,LCF,ECF,TNF-,、,IL-16,IL-8,、生长因子,阻断趋化因,子、阻断刺,激,降低黏附、稳定溶酶体膜、阻断释放,阻断合成、抑制释放、降低活性、抑制炎细胞趋化聚集激活,抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞活性、减少胶原成分,7 四、GCs 的药理作用 1.抗炎作用感染激活,8,GCs,的药理作用,（续,-1,）,2.,免疫抑制作用,抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或,异物的处理能力,抑制,T,淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子,（,MIF,、,MAF,、,NCF,、,ECF,、,IL-1,、,IL-2,）的释放,抑制各种介质（,LTS,，,PGS,）、溶酶体酶及纤维蛋,白溶酶原激活物的释放，从而抑制炎症反应，减轻,免疫,-,变态反应所致的损伤,可抑制抗体（主要为,IgG,）的合成或促进抗体的溶解,可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和,补体介导的免疫反应,8 GCs 的药理作用（续-1）2.免疫抑制作用,9,3.,抗毒素和抗休克作用,高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体受细菌,内毒素的攻击，但它不能中和内毒素，但对外毒素,无保护作用,能稳定溶酶体膜、抑制释放多种溶酶体水解酶，后者,特别是组织溶酶对心肌抑制因子（,MDF,）的形成有关,，可防止由,MDF,所引起的心肌收缩减弱，防止心输出,量减少和内脏血循环障碍,减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢,对致热原的敏感性,有人认为它对痉挛的血管有解痉作用，对心脏有直接,增加收缩力的作用,GCs,的药理作用,（续,-2,）,93.抗毒素和抗休克作用 GCs 的药理作用（续-2）,10,1.,严格掌握适应症,在使用皮质激素前首先必须衡量激素治疗的利弊，包,括治前病情的严重性，疾病进展的速度，功能受损的,程度，其它疗法的效果，以及治后疾病被控制的可能,性和副作用的危害性等,一般来说，皮质激素的应用仅限于对常规疗法无效的,严重致残或迅速进展的疾病,2.,避免产生副作用,皮质激素的副作用与剂量和疗程密切相关,成人强的松每日,7.5mmg,，很少引起副作用，如,5mmg,其发生率则增多,一般用药,2,周产生副作用的机会则很少，除非患者,具有使用激素的危险因子，如精神病、溃疡病、高血,压、结核病等,五、,GCs,应用的一般原则,101.严格掌握适应症五、GCs应用的一般原则,11,-7-,3.,了解,GCs,的药代动力学特点,常用,GCs,药理学药动学比较,GCs,应用的一般原则,（续,-1,）,短效,中效,长效,外用,11-7-3.了解GCs的药代动力学特点GCs应用的一般原则,12,主要在肝脏代谢，形成水溶性化合物由肾脏排出,个体化用药,个体对,GCs,代谢率的不同，其药效亦存在着个体,差异，如甲状腺功能亢进症患者对皮质激素代谢率,高，半衰期短，所需的剂量亦增大；反之，肝肾功,能不全者对激素代谢率低，半衰期长，所需的剂量,则相对较小,可的松和强的松在肝内分别转化为氢化可的松和泼,尼松龙而生效，故严重肝功能不全患者只宜使用氢,化可的松或泼尼松龙,GCs,应用的一般原则,（续,-2,）,12主要在肝脏代谢，形成水溶性化合物由肾脏排出GCs应用的,13,GCs,应用的一般原则,（续,-3,）,4.,正确评价糖皮质激素的疗效,GCs,的抗炎、退热、改善食欲和振奋精神等作,用，往往给病人和医生造成假象，因此不能仅依据,患者的主观感觉作为判断疗效的标准，必须结合临,床、必要检查给予正确评价。,13GCs应用的一般原则（续-3）4.正确评价糖皮质激素的疗,14,六、,GCs,制剂的选择,短效,中效,外用,长效,有钠水潴留：强的松龙、甲强龙,有肝病：强的松龙、氢化可的松,合并脑水肿：,DXM,间日疗法：强的松、强的松龙、甲强龙,14六、GCs制剂的选择短效中效外用长效有钠水潴留：强的,15,1.,每日投药法,一般炎症和变态反应性疾病，当病情明显活跃时，强,的松的剂量至少是,1mg kg,-1,d,-1,以上，并分,3,次投药,病情一旦缓解，即应尽快逐渐减少皮质激素的剂量，,如每日总量,30mg,，即可改为每日一次顿服,如病情仍属稳定，便可逐渐减少每日顿服的量,当剂量减至（接近）能够维持缓解状态的最低剂量时，,可加用一些辅助性药物（非类固醇抗炎药物用于结缔组,织性疾病，色甘酸钠用于支气管哮喘和雷公藤用于类风,湿性关节炎等），往往可使激素的减量更为顺利,地塞米松因其血浆半衰期长，即使每日投药一次，也,可对,HPA,产生抑制作用，故不宜用于每日晨间口服疗,法,七、,GCs,的,给药方法,15,16,2.,隔日投药法,隔日投药法是指每,48,小时给予一剂中效,GCs,，使既能,达到抑制疾病的活动性，又能避免毒副作用的目的,隔日投药的时间为早晨，因此时内源性皮质激素的水,平正处于高峰，并通过负反馈机制抑制,ACTH,分泌，,故此时给予外源性激素不至于对,ACTH,的正常分泌产,生明显的影响。傍晚内源性激素减少，同时患者血中,外源性激素亦处于低值，从而保证了体内,ACTH,的正,常分泌和次晨内源性皮质激素的产生，使患者在不服,药当日仍保持正常的内分泌功能,隔日疗法在投药日患者所能耐受的最大剂量为,120mg,，在实际临床应用中，一般掌握在,80,100mg,增加投药日剂量的同时开始撤减不服药日的剂量，最,初每次减少,5,10mg,，当减至每日,20mg,时应每次,减少,2.5mg,，直至不服药日完全停用为止,GCs,的,给药方法,（续,-1,）,16 2.隔日投药法GCs的给药方法（续-1）,17,3.,每周五日投药法,为了避免大剂量长疗程皮质激素治疗所引起的严重副,作用，并能使病情迅速和长期得到缓解，近年来对许,多变态反应性疾病多采用每周,5,目投药法,强的松的周剂量一般为,100,200mg,左右，日剂量,20,40mg,，,周,1,，,2,，,3,，,5,，,6,服药；周,4,、日停药,6,周为一疗程,每,6,周调整剂量一次，直至达到控制病,情的最低维持剂量,如病情十分活跃，或疗效不满意，可在上述方案的基,础上，每周,1,再加用地塞米松,10,20mg,静脉推注一次,加强治疗，可使症状迅速得到缓解；然后根据病情缓,解的情况，逐渐减去并停用地塞米松,GCs,的,给药方法,（续,-2,）,173.每周五日投药法GCs的给药方法（续-2）,18,4.,冲击疗法,系指短时间内静脉注射大剂量皮质激素进行治疗,一般用甲基强的松龙,1000mg,溶于,5,葡萄糖液,250,ml,中静脉滴注，连用,3,5,天，随之改为强的松每,日,60,100mg,口服，然后再根据病情逐步减量,用于重症变态反应性疾病或器官移植急性排斥反应,的患者,5.,吸入疗法,多用于呼吸系统疾病,吸入疗法既可发挥激素的局部作用，又可避免全身,副作用的发生,一般吸入与全身给药应重叠,10,天，然后将全身用药剂,量逐渐减少至完全撤除,GCs,的,给药方法,（续,-3,）,184.冲击疗法GCs的给药方法（续-3）,19,八、,GCs,副作用和并发症的防治,1.,类肾上腺皮质功能亢进综合征,长期大剂量应用皮质激素引起水盐代谢紊乱,表现为高血压、低血钾、肌无力、高血糖、糖尿、满,月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、瘀斑等,定期检测血和尿中糖含量，当发现尿糖时应尽可能减,低皮质激素用量，进行低碳水化合物饮食控制，如无,效可加用胰岛素予以治疗,2.,诱发和加重感染,目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗生素,来预防感染，而应在使用过程中密切观察并警惕感染的,发生,一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择敏感的药物,进行治疗，达到迅速控制，并尽可撤减皮质激素的用量,19八、GCs副作用和并发症的防治1.类肾上腺皮质功能亢进综,20,GCs,副作用和并发症的防治,（续,-1,）,3.,消化道症状及溃疡病,可出现恶心、上腹痛、腹胀、腹泻、便秘和便血等,偶尔可诱发胃或十二指肠溃疡病，可引起消化道出血,或穿孔,尚应注意皮质激素性胰腺炎的发生，如强的松每日用,量大于,20mg,，并超过,3,个月以上时，此并发症的机会,明显增多,及时给予相应的处理，如口服胃粘膜保护剂、抗酸剂,或解痉剂等,4.,心,血管系统症状,主要由,水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起,定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充钾盐,还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发展，,并诱发冠状动脉疾病，出现心绞痛等，故应限制高,脂饮食，警惕冠心病的发生，并及时给予相应的处理,20GCs副作用和并发症的防治（续-1）3.消化道症状及溃疡,21,GCs,副作用和并发症的防治,（续,-2,）,5.,骨关节并发症,因,GCs,能促进骨基质蛋白质分解，增加钙磷的排泄和,吸收障碍，抑制成骨细胞的活动，减少蛋白质粘多糖,的合成，使骨质形成障碍，造成骨质疏松，极易引起,病理性骨折,骨质疏松多见于绝经妇女和老人,应给予高蛋白饮食，补充钙磷，应用同化激素如苯丙,酸诺龙、康力龙或丙酸睾丸素等进行预防,因使脂