NO6-——-对仿制药研发“两座大山”的深入解析(有关物质部分)课件

,書式設定,書式設定,第 2,第 3,第 4,第 5,谢沐风 上海市食品药品检验所,对仿制药研发“两座大山的深入解析,有关物质部分,谢沐风 上海市食品药品检验所对仿制药研发“两座大山,质量标准中制订有关物质检查项的原则,阐述原料药质量标准中必须拟定有关物质的原理,阐述制剂质量标准中可不拟定有关物质的情形 当原料药,0,天制剂 至效期，有关物质皆未变化，则可不拟定。,但注射剂必须拟定。（因前几年的“药害事件”）。,质量标准中制订有关物质检查项的原则 阐述原料药质量标准中必,六类仿制药的研发,“,解读”既有质量标准,(1),查询所有制剂与原料药的质量标准。（着重看制剂质量标准，原料药质量标准仅是参考）,(2),进口质量标准杂质现今皆为代号；不要想获得杂质对照品、且无需获得。,(3),根据剖析结果购买杂质对照品。绝非将国外药典中的所有杂质对照品皆购买来，此乃“劳民伤财”之举,!(4),也绝非将自我仿制做到皆,0.10%,以下。此乃“自断后路”,!,六类仿制药的研发 “解,对原研制剂有关物质的“剖析”,立项后即刻派人购买原研品，至少购买来不同时间段的,3,个批号。（勿需获得“原研原料药”）,综合分析既有质量标准，色谱条件可酌情改变，如：,(1),尽可能使用,25cm,长色谱柱。,(2),适当减少有机相比例。,(3),主成分出峰时间至少,12min,以后（流速,1.0ml/min,时）,(4),梯度洗脱可适当延长时间或增大比例。,最终酌情确定色谱条件（该条件应可分离测定出自身原料药仿制时的中间体）,对原研制剂有关物质的“剖析”立项后即刻派人购买原研品，至,“解 读”原 研 制 剂,(1),分别测定原研制剂有关物质情况（核心：积分限度,0.05%,，引申至原料药积分,0.03%,。,小数点保留,2,位即可，切不可过多，如,0.25%,、,0.08%,）,(2),取原研制剂的最新批号，分别进行长期试验和加速试验,6,个月。（,3,个月时便可初见端倪）,(3),测定技巧：最终一并进行（样品置于冰箱冷藏）。,(4),获得原研制剂“杂质谱”。,(5),顺便采用,DAD,检测器测定一下主成分纯度。,“解 读”原 研 制 剂(1)分别测定原研制剂有关物质情,原研制剂“杂质谱”测定结果,A,B,C,D,杂质,A,不断增加：,0.15%0.50%,（限度,0.7%,）,杂质,B,不断增加：,0.20%0.68%,（限度,1.0%,）,杂质,C,不增加：始终保持在,0.23%0.25%,杂质,D,不增加：始终保持在,0.06%0.07%,原研制剂“杂质谱”测定结果ABCD 杂质A不断增加：0.1,对仿制制剂与仿制原料药的要求,针对原研制剂中不增加的未知杂质,(1),该杂质含量在,0.1%,以上，,如杂质,C,仿制品,中该杂质可以存在，含量不超出原研制剂即可，且,6,个月考核结果该杂质量无变化,/,不增加。,结论：,质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。,引申至原料药质量控制：,稳定性考核无增加、含量无变化。,对仿制制剂与仿制原料药的要求 针对原研制剂中不增加的未知杂,对仿制制剂与仿制原料药的要求,针对原研制剂中不增加的未知杂质,(2),该杂质量在,0.05%0.10%,间，,如杂质,D,仿制品可超出原研品,（如杂质,D,含量为,0.07%0.08%,），,但只要小于,0.10%,即可。且,6,个月考核结果，该杂质量无变化,/,不增加。,结论：,质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。,对仿制制剂与仿制原料药的要求 针对原研制剂中不增加的未知杂,对仿制制剂与仿制原料药的要求,针对原研制剂中不存在的杂质 仿制品存在的特有杂质,（如杂质,F,），,必须在,0.10%0.20%,以下，且应在,14,号稳定性考核中不增加。强烈不建议：因杂质量大于上述限度，去进行杂质的药理毒理研究，推算出其限度，证明自身产品杂质量小于该限度的,“钻牛角尖”,作法！,解决办法：,从原料药合成路径和制剂工艺入手；或提取原料药等手段。,对仿制制剂与仿制原料药的要求 针对原研制剂中不存在的杂质,对仿制制剂与仿制原料药的要求,针对原研制剂中不断增加的杂质,（如杂质,A,和,B,）,(1),质量标准中肯定规定了其限度,（因是已知杂质）,。,(2),通过液质联用探明结构式，购买来对照品,/,或自我合成（此时需验证结构式），验证校正因子。,(3),只要仿制制剂没有超出质量标准中所规定的限度值，即便超出原研制剂量亦可。,（通过有效期“调节”、引申至效期设定原则与意义）,对仿制制剂与仿制原料药的要求 针对原研制剂中不断增加的杂质,质量标准拟定法,虽杂质对照品法最为准确，但对照品的获得与验证令人发憷！（自行酌情定夺,）,乐于采用“相对保留时间,-,校正因子结合法”。,(1),杂质对照品仅用于研究时验证校正因子（如何验证）和系统适用性试验用（讲述如何配制该溶液）。,(2),为确保相对保留时间的准确性，质量标准中必须指明色谱柱型号与具体参数。（绝不要认为这样不好、恰相反！）,(3),质量标准中应尽可能拟定系统适用性试验。既可用杂质对照品、,又可用强破坏试验法,。,(4),质量标准中应既有已知杂质的针对性测定，也有未知杂质的笼统性测定。,质量标准拟定法 虽杂质对照品法最为准确，但对照品的获得与验,质量标准中采用强破坏试验法验证系统适用性的典型图谱,质量标准中采用强破坏试验法验证系统适用性的典型图谱,举例：盐酸普拉克索片的仿制,进口质量标准：梯度洗脱、,3,个波长、,13,个代号杂质（且分别有校正因子、相对保留时间等）。,第一步：,勿更改梯度洗脱、仍为,3,个波长。,第二步：,测定原研品，设定最小峰面积为,0.05%,。结果仅检出,1,个不断增加杂质（加速试验和长期试验结果也证实）和,2,个大于,0.10%,杂质，其他杂质均未检出。,第三步：,液质联用测定出增加杂质结构式，推算出降解途径；合成并获得该杂质对照品，质量标准中既可拟定采用杂质对照品测定该目标杂质、,也可拟定采用“相对保留时间,-,校正因子结合法”,。,第四步：,对于另,2,个大于,0.10%,、但不增加杂质，仿制制剂也应不增加，且含量未超出原研制剂，即可。质量标准中采用笼统法测定即可。,举例：盐酸普拉克索片的仿制 进口质量标准：梯度洗脱、3个波长,举例：复方制剂有关物质研究思路,第一步：,查询每一个主成分单方制剂国内外质量标准，观测是否有目标降解杂质。（应可寻找到,）,第二步：,通过杂质谱比较，对未变化,/,增加的杂质，质量标准中不予拟定（原研制剂一定要平行做稳定性考核试验）。,第三步：,质量标准中仅拟定降解杂质，既可拟定采用杂质对照品法、也可拟定采用“相对保留时间,-,校正因子结合法”,（推荐前者）,。,第四步：,不建议采用笼统法测定未知杂质。,举例：复方制剂有关物质研究思路第一步：查询每一个主成分单方制,三类仿制药的研发,无既有质量标准,(1),查询文献，建立色谱条件；同时采用原料药合成的中间体验证色谱条件的系统适用性。,(2),购买,1,批原研制剂,（如购买不来、休眠！）,(3),进行原研品,6,个月的加速试验和长期试验。,(4),解读原研品，获得“杂质谱”。,(5),回到上述思路：其中,自我合成获得不断增加杂质，,进行杂质的“药理毒理研究”，科学拟定杂质限度。,三类仿制药的研发 无既有质量标准(1)查询文献，建立色,强破坏试验的深度剖析,对该理念产生的历史背景,试验结论：基本上没有推翻既有色谱条件，实际是,破坏方法：没有统一规定、自己看着办,一定要赋予二极管阵列检测器检测主峰纯度的测定,如何应答药审中心老师提出的“质量守恒”要求。,该试验理念与,14,号资料稳定性考核中的“含量与有关物质变化应相辅相成”理念是不一致的，所以不应追求！,强破坏试验的深度剖析 对该理念产生的历史背景 试验,试验中的细节与技巧,“,有关物质皆未变化”的具体含义,14,号资料稳定性考核数据中，单个杂质量和总杂质量测定数据波动范围均在,0.02%,以内。（着重诠释,）,引申至自身对照法与归一化法的,“互换妙用”,。,引申至稳定性考核数据间的,“相辅相成性”,。,(1),有关物质与含量间。（有关物质间见上）,(2),各时间点含量间。（无变化必须在,2.0%,以内波动）,(3),列举令人哭笑不得的案例。（资料中色谱图的注释）,试验中的细节与技巧 “有关物质皆未变,杂质量控制在,0.02%,范围内波动的试验技巧,从首张液相图谱开始，最小峰面积便设定为原料药,/0.03%,或制剂,/0.05%,。（,阐述原理和众多案例,）。,液相使用技巧,(1),必须保证空白溶剂色谱图测定理想！,(2),梯度洗脱注意事项（流动相组成与洗脱设定）。,(3),安装色谱柱的技巧与清洗色谱柱法则。,(4),最低检出限的,“画龙点睛之笔”（相当于,）,杂质量控制在0.02%范围内波动的试验技巧 从首张液相图谱,试验中的细节与技巧,溶液稳定性试验的判定,不能单从主成分入手！,还要注意所有组分的百分比变化，绝对值变化！,试验中的细节与技巧溶液稳定性试验的判定,杂质,-1,（为已知杂质）,青 蒿 琥 酯,杂质,-2,杂质,-3,新杂质,时间,(h),峰面积,百分比,峰面积,百分比,峰面积,百分比,峰面积,百分比,均未,检出,0,14811,0.14%,10369600,99.26%,57511,0.55%,5032,0.05%,0.5,36028,0.35%,10146525,98.89%,55786,0.54%,22331,0.22%,1,59520,0.57%,10382388,98.58%,58098,0.55%,31717,0.30%,1.5,68980,0.66%,10344541,98.45%,59521,0.57%,33898,0.32%,2,78948,0.75%,10360386,98.33%,59172,0.56%,38065,0.36%,3,91708,0.86%,10432888,98.16%,59185,0.56%,450002,0.42%,RSD,0.96,杂质-1（为已知杂质）青 蒿 琥 酯杂质-2杂质-3新杂质时,试验中的细节与技巧,“,杂质谱列表与图谱”的“图文并茂”,14,号资料稳定性考核数据中，一个要有一个单独的“杂质谱大表”（着重讲述,）,所附图谱标识一定要一目了然、清清楚楚、美观大方，力争做到令人赏心悦目、甚至心旷神怡,有关物质图谱必须全部附上，其他图谱“点到为止”！切忌所有图谱都附上。,试验中的细节与技巧 “杂质谱列表与图,期待着与您的进一步交流！,（,谢 沐 风）,期待着与您的进一步交流！,