膀胱癌灌注化疗课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,非肌层浸润性膀胱癌的灌注治疗,肺癌,前列腺癌,结肠及直肠癌,膀胱癌,胃癌,皮肤黑色素瘤,每十万人口每年发病率,100,80,60,40,20,0,1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990,美国白种男性癌的发病率趋势,膀胱癌的发病率,危 险 因 素,男性,吸烟,在致癌物环境中工作,有膀胱癌家族史,食用人工甜素,药物滥用如镇静剂,膀胱癌分期,Ta 非浸润性乳头状癌粘膜层内，凸起,Tis 原位癌粘膜层内，扁平,T1 肿瘤侵犯粘膜下层,T2 肿瘤侵犯肌层,T2a 侵犯浅肌层,T2b 侵犯深肌层,T3 侵犯膀胱外组织,T3a 显微镜下可见,T3b 肉眼可见,T4a 侵犯邻近器官(子宫,卵巢,阴道,前列腺),T4b 侵犯盆壁或腹壁,N0 无淋巴转移,N1 单个,直径不超过2cm,N2 单个或多个,直径2-5cm,N3 单个或多个,直径超过5cm,M0 无远处转移,M1 有远处转移,American Joint Committee on Cancer 2002,局限性膀胱癌 局部转移 远程转移,存活率,%,膀胱癌：存活率跟诊断分级有关的,5,年存活率,概述,非肌层浸润性膀胱癌占所有膀胱癌的55-75%,30-35%为Ta或Tis,25-30%为T1,肌层浸润性膀胱癌占30-35%T2或T2以上,Fischer,et al.1998;Fleshner et al.1996,概述,“表浅性膀胱癌superficial)的称呼被质疑，而建议采用非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle-invasive),Ta:多为低分级，复发后也多为Ta低分级,小于10%进展为浸润性,T1:进展为浸润性占30-50%,浸润性死亡率为30%,Tis:高分级，50%将变为浸润性,非肌层浸润性膀胱癌的治疗,经尿道电切、电灼或激光灼除,-切除所有可见的肿瘤,-获取组织，明确诊断、分级、分期,膀胱灌注治疗化疗或免疫治疗,光动力学治疗Photodynamic Therapy,PDT,Bladder Cancer Guidelines Panel of CUA,TURBT,主要目的,:,完整切除可见到的肿瘤；,获得组织,获得分级和分期；,操作要求,:,持续冲洗电切,保持一定量容积；,切除肿瘤,深至肌层,基底部活检；,有坏死组织提示肌层浸润；,Koch M and Smith J.Comprehensive textbook of,genitourinary oncology.1996;26:405,TURBT,切除标本上应该带有肌层组织,疑心有Tis，或术前尿细胞学阳性应该做随机活检,送检标本缺乏如缺乏肌层等，或为T1G3，那么应该行再次TURBT,Oosterlinck W.Minerva Urol Nefrol 2004;56(1):65,概述,非肌层浸润性膀胱癌经TURBT后,50-70%将复发,复发的时间顶峰:,-术后3-6月(最高),-术后年,Akaza H,et al.Urol Oncol 1998;4:121,膀胱癌复发和进展危险性,低危,高危,多次、经常复发,无,有,肿瘤形状,乳头状，蒂细,乳头状，蒂粗或无蒂,肿瘤大小,小于,3cm,大于,3cm,肿瘤数量,小于,3,个,大于,3,个,TURBT,彻底,不彻底，有残留肿瘤,分期,Ta,T1,Tis,分级,G1,G2,G3,Parmar M,et al.J Urol 1989;142:284,复发和进展的可能性,病理 复发可能 进展为肌层浸润可能,Ta,G1 50%,微小,Ta,G2 50%,低,Ta,G3 60%,中等,T1,G2 50%,中等,T1,G3 70%,高,CIS 50%-90%,高,version 2005.NCCN Clinical Practice Guidelines,复发和进展的危险因素,复发,的危险因素依次为,：,肿瘤多发,最重要，其次依次为,复发次数,，,肿瘤大小,，,分级,和,分期,进展,的危险因素依次为,：,分级,，其次为,分期,Oosterlinck W.Minerva Urol Nefrol 2004;56(1):65,概述,复发的可能原因,:,-,新发于异型增生粘膜,(dysplastic urothelium),-,手术不彻底,-,癌细胞种植,Klan R,et al.J Urol 1991;146:316,Page BH,et al.BJU 1978;50:237,Oosterlinck W,et al.J Urol;149:749,膀胱癌复发的原因,124,例,Ta,T1,病人,TUR,后,7,周再行,TUR,33%,发现残留肿瘤，,81%,在原来切除瘢痕部位，再,TUR,可以有效减少复发和进展。,Girm M,et al.J Urol 2003;170:433,膀胱癌复发的原因,总结,Medline,有关,Re-TURBT,文献,-TURBT,可能会,:,低估价分期,/,忽略其他部位,-TUR,后,2-8,周,Re-TURBT:,纠正分期,9-49%/26-83%,有残留肿瘤,Miladi M Eur Urol.2003 Mar;43(3):241-5.,膀胱灌注,化疗或免疫治疗,目的,-铲除存在的病灶辅助,-预防复发预防,-预防进展延缓,Soloway M,et al.J Urol 1980;123:461,Badalament RA,et al.Semin Surg Oncol 1997;13:335,膀胱灌注化疗,适应症,-,TUR,之前使用,:,使切除更容易,替代,TUR,或检测化疗敏感性,-,术后,24H,内立即用,:,预防种植转移，,复发率降低,40,-,术后使用，,术后早期膀胱灌注化疗及维持膀胱灌注化疗,:,消灭残留肿瘤,预防复发,烷化剂,依托格鲁,噻替派,丝裂霉素,C,蒽环类,阿霉素,吡柔吡星,法玛新,米托蒽醌,生物反响调节物,卡介苗,干扰素,白介素,天然药物,羟基喜树碱,膀胱,灌注,药物,理想,的,膀胱灌注药物,的条件,直接作用于癌细胞,属细胞周期非特异性药物,肿瘤处局部药物浓度比较高,药物分子量大于200,局部刺激小，不会引起严重毒副反响,非离子化程度高,Urology 27(2)148-57 Feb.1986,柔红霉素,:,R=H,阿霉素,:,R=OH,法玛新,CH,3,O,O,HO,O,OH,O,HO,O,CH,2,OH,O,CH,3,HO,NH,2,CH,3,O,O,OH,O,OH,O,HO,O,4,O,1,CH,3,4,HO,NH,2,法玛新：化学结构,CH,2,R,药代动力学改变,NH2,离子化程度的降低，较少受,PH,值的影响,脂溶性的增加,在任何体内,PH,值的情况下细胞的穿透力提高,4,OH,基团的差向异构增加了细胞水平上的杀伤作用,几种常用膀胱腔内治疗药物的疗效对照,药物 例数 有效率 作者,TSPA 95 47%Kooutz 1981,MMC 6065-75%Issell 1983,ADM 8687%Garnick 1987,BCG 40265-95%Israel 1985,Interferon 1625%Torti 1998,法玛新与阿霉素:实验室肿瘤活性比较,RT112细胞株的剩余克隆繁殖活性,(1小时：PH=7.5),在一次肿瘤细胞培养抑制试验活动中，阿霉素仍遗留了65%的克隆繁殖活性，而法玛新仅23%，显示其抑制作用明显增加。,克隆活性细胞百分比,%,法玛新与阿霉素相比抗肿瘤活性相同甚至更高,。,643,249,阿霉素,法玛新,膀胱灌注化疗,法玛新,+TURBT TURBT(,对照,),病人数,194205,复发率,2941,复发率,/,年,0.170.32,Oosterlinck et al.1993,膀胱灌注化疗,总结,23,个对照研究,4500,个膀胱癌,TUR+,灌注化疗,或仅,TUR,化疗药物,:ethoglucid,mitomycin C,thiotepa,doxorubicin,epirubucin,+,灌注化疗可以,降低复发率,高达,15%,11,个进行了,进展,研究,没有统计学差异,Per-Uno Malmstrom.Critical Rev Oncol Hem,2003;47:109,膀胱灌注化疗,2244例膀胱TCC,TUR+灌注化疗或仅TUR,2年内膀胱灌注化疗可降低复发20%,长期5-8年降低复发7%,膀胱化疗明显有效延长无病间隙，,但是不降低进展和远处转移，也不延长生存和无进展生存,初始降低复发有效率高达40-50%，长期随访只有10%,Pawinski A,et al.J Urol 1996;156(6):1934,表阿霉素、阿霉素单次膀胱腔内灌注治疗,PTa,，,PT1,期肿瘤疗效对照,人数 复发率 无瘤间期 毒副作用,1),TUR+50mgEpi 6416(25%)1615.6%,2)TUR+80mgEpi 6812(17.6%)15.423.5%,3)TUR+50mgADM 6022(36.7%)18.941.7%,4)TUR 640(65.5%)6.3,Ali-El-Dein,et al,J Urol 1997;158:68-73,EPI单次与屡次膀胱腔内灌注用于预防PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照(1),治疗方案：,治疗组,1,治疗组,2,对照组,TUR,后立即灌注,TUR,后,1-2,周灌注,TUR,后不再化疗,50mgEPI+NS50ml50mgEPI+NS50ml,灌注,1,次 每周,1,次,8然后,每月,1,次,1,0,EPI单次与屡次膀胱腔内灌注用于预防PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照(2),治疗组,1,治疗组,2,对照组,病人数,55 59 54,肿瘤分级,PTa 9 15 10,PT1 46 44 44,肿瘤分期,1,期,6 11 14,2,期,30 33 29,3,期,19 15,11,单发肿瘤,34 33 35,多发肿瘤,21 26 19,肿瘤,3cm 19 17 20,初发肿瘤,29 28 31,复发肿瘤,26 31 24,中位年龄,52 55 53,疗效对照：,治疗组,1,治疗组,2,对照组,3,总复发率,24%25%52%,多发性肿瘤复发率,5/21(24%)10/26(38%),大蒂肿瘤复发率,4/19(21%)7/17(41%),复发性肿瘤复发率,9/26(35%)7/31(23%),G3,期肿瘤复发率,10/19(53%)3/15(20%),无病间隔期,16m 18m 6.9m,进展率,5.5%3.4%9.3%,EPI单次与屡次膀胱腔内灌注用于预防PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照(4),EPI单次与屡次膀胱腔内灌注用于预防PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照(4),毒副作用：,治疗组1治疗组2 P值,总体毒副作用12(22%)15(25%)=0.8,轻度毒副反响率9(16%)10(17%)=0.8,严重毒副反响率3(5.5%)5(8.5%)=0.7,膀胱缩窄 0 1,血尿 2 3,尿道感染 1 1,EPI单次与屡次膀胱腔内灌注用于预防PTa，PT1期肿瘤复发疗效对照(5),结论：,多发性，较大蒂非肌层浸润性膀胱癌，更适合单次灌注,复发性，G3期膀胱肿瘤，更适合屡次膀胱灌注,预后较好的非肌层浸润性膀胱肿瘤，单次灌注疗效同屡次灌注，毒副作用明显较低,单次灌注更方便，更经济,非肌层浸润性早期病例疗效高,膀胱灌注化疗,无论用何种化疗药物术后膀胱灌注,都可以降低复发率,没有一种化疗药物预防作用明显强于其他种类,膀胱灌注不能预防浸润和转移,European Urology Today 1997;7:102,膀胱灌注化疗,随机研究,epirubicin,和,doxorubicin,-,预防复发效果,:,Epirubici