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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/5/3,#,首都医科大学宣武医院,胃肠间质瘤不完全解读,(,GIST),演讲者：袁蒲,基本概念及内容更新,GIST,是胃肠道最常见的,间叶源性,肿瘤,，在生物学行为和临床表现上可以,从良性至恶性,，免疫组化检测通常表达,CD117,，显示,卡哈尔细胞（,Cajal cell,）,分化，大多数病理具有,c-kit,或,PDGFRA,（,血小板源生长因子）,活化突变。,CSCO,胃肠间质瘤专家委员会,.,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识,(2013,年版,),间叶组织包括：,纤维,脂肪,平滑肌,骨骼肌,间皮,滑膜,血管,组织细胞,原始,间叶,细胞,（,骨、软骨,、,淋巴,造血系统,）,是一大类,在胚胎学上有共同起源,的组织总称。在胚胎时期由,中胚层,演化而来，起到支持、营养、保护等作用，亦,称,软组织,肿瘤,1.GIST,肿瘤起源于何种组织？,分布在消化道，自主神经末梢与平滑肌之间一类特殊细胞，目前认为,ICC,是胃肠道运动的起搏细胞），被认为是诊断,GIST,的,主要标志物之一,，几乎所有的,GIST,均阳性表达,CD117,，,CD117,（,-,）需要进行,kit,和,PADGFR,（血小板源生长因子）基因突变检查。,Cajal,细胞（,interstitial cells of Cajal,ICC,）,2,.,是何种细胞的分化？,3.,什么原因导致细胞的分化？,c-kit,基因突变,CD117,的异常表达,卡哈尔细胞,异常分化,.,.,中间过程,对,GIST,的认知经过,80,年代前的平滑肌瘤和平滑肌肉瘤,80,年代的胃肠间质瘤,90,年代初的胃肠道自主神经肿瘤,（,Gastrointestinal autonomic nerve tumor,GANT,）,90,年代,末,的胃肠道自主起搏肿瘤,（,Gastrointestinal pacemaker cell tumor,GIPACT),Cajal,细胞（,interstitial cells of Cajal,ICC,）,1893,年,首次由西班牙神经,解剖学家,Cajal,发现,ICC,是,胃肠道中与,神经密切相关的一类特殊间质细胞,主要参与,胃肠,基本电节律调,神经递质信号转导,被认为是胃肠运动的,起搏细胞,Cajal,细胞（,interstitial cells of Cajal,ICC,）,形态学特征,形态学以及某些生化特性上与平滑肌近似，但是不属于神经细胞、胶质细胞，也不是平滑肌，,而是以网状结构存在于胃肠道的一类特殊间质细胞。,光,镜：梭形、上皮,样,超微结构,：,1.,呈,平滑肌分化的,特点,2.,神经,样分化,特点,3.,无,特异性分化特点的间叶细胞,Cajal,细胞（,interstitial cells of Cajal,ICC,）,免疫组织化学特征,早期研究表明,6070%,的,GIST,高表达,CD34,，虽然,CD34,表达谱广，特异性低，但真正的平滑肌瘤和神经鞘瘤不表达，用于与上述二者的鉴别,1998,年,Hirota,等首次报道,GIST,中存在,c-kit,变异，,c-kit,基因位于人染色体,4q11-21,，编码产物为,CD117,，是,络氨酸激酶,受体，其配体为造血干细胞生长因子（,SCF,），,CD117,与配体结合后激活络氨酸激酶，,通过信号,转导活化细胞内转录因子从而调节细胞生长、分化、增生。,酪氨酸激酶,P,ATP,ADP,ATP,ADP,P,P,底物蛋白,底物蛋白,P,胞外,胞内,酪氨酸激酶蛋白,酪氨酸激酶蛋白,March 11,2014,配体：造血干细胞,生长因子（,SCF,）,受体,：,CD117,Cajal,细胞（,interstitial cells of Cajal,ICC,）,病因学,c-kit,基因突变，从而导致,kit,蛋白的活化,不需要配体,SCF,参与,就能刺激肿瘤细胞的持续增殖和抗凋亡信号失控。,Kit,基因突变后虽然出现配体的缺失，但酶活性依磷酸化，并导致连续不断地,Kit,酪氨酸激酶的持续活化、磷酸化、以致细胞凋亡的抑制和无控制的增殖。,PDGFR,（血小板,源,生长因子）基因突变是继,c-kit,基因之后的又一重要研究进展。近,35%c-kit,突变阴性的,GISTs,存在,PDGFR,基因的活化突变。,PDGFR,的突变多发生于胃，恶性程度较低。,GIST,的分子水平分型,C-kit,基因突变,型,PDGFR,基因突变型,C-kit/PDGFR,野生型,GIST,：发病机制,基因突变在大多数病例的恶性转化中发挥着重要,作用,9,10,KIT,：,6080%,9,PDGFRA,：,58%,9,约,8-15%,的病例未检测到,KIT/PDGFRA,突变,（“野生型,GIST,”）,9,10,9.Sircar K,，,et al.Am J Surg Pathol.1999;23:377-389.,10.Wang L,，,et al.Arch Pathol Lab Med.2000;124:1471-1475.,GIST,：临床表现,临床表现,一般症状隐匿，多在体检或腹腔手术中被发现。,常见的临床表现为：,消化道出血,腹痛,腹部肿块,胃,6070%,结、直肠,网膜、肠系膜、腹膜,小肠,2030,%,生长方式,腔内型：肿瘤向消化道腔内突出，呈息肉状，表面有溃疡；,壁内型：在胃肠道壁内呈膨隆性,生长,腔外型：肿瘤向消化道腔外突,出,生长方式,腔内,-,腔外哑铃型：肿瘤既向腔,内突出,，又向腔外突,出,胃肠外肿块型，肿瘤源于肠系膜或大网膜,GIST,：诊断手段,CT:,初始选择的影像学技术，反应评价与监测，活检,MRI:,直肠,GIST,肝转移灶,PET-CT:,早期反应（,2-3,周内）,内镜及内镜超声,:,筛查，活检,有争议的,诊断,病理,+,免疫组化,+,基因诊断,GIST,的大小范围在,1-40cm,之间（平均,5 cm,）,12,GIST,可被分为三大类,3,梭形细胞型（,70%,）,上皮样细胞型（,20%,）,梭形细胞与上皮样细胞混合型（巢式形态）（,10%,）,GIST,：组织病理学,3.Fletcher CD,，,et al.Hum Pathol.2002;33:459-465.,12.,Corless CL,，,et al.Annu Rev Pathol.2008;3:557-586.,梭形细胞,上皮样细胞,混合细胞型,病理,梭形细胞型,GIST,上皮细胞型,GIST,梭形细胞型中度危险程度,GIST,，肿瘤细胞,DOG1,阳性,梭形细胞型中度危险程度,GIST,，肿瘤细胞,CD117,阳性,DOG1,：,87-98%,阳性（,95%,的,KIT,阳性,GIST,与,35%,的,KIT,阴性,GIST,中表达,）,DOG1,是今年研究发现的,GIST,的一种更加敏感和特异的新标志,物,。,DOG1,在,ICC,、胃表面上皮细胞、唾液腺及胰腺腺泡下拨、肝内胆管上皮细胞、肺支气管上皮细胞、睾丸间质细胞、精原细胞及视网膜细胞中可阳性表达,，,DOG1,的高表达率，目前认为有两种最大的,可能性,（,1,）,DOG1,作为一种蛋白，在,III,型受体酪氨酸酶信号通路上发挥其作用；（,2,）,DPG1,是一种,GIST,发病过程中伴侣式标记物，,与,c-kit,和,PDGFRA,信 号通路,无直接,的联系。,有研究表明,DOG1,表达于肥大细胞，倾向于支持第一种可能性,DOG1,免疫组化,PKC,：,80%,阳性（可能有助于识别,KIT,阴性,GIST,）,CD34,：,60-70%,的患者为阳性,平滑肌肌动蛋白（,SMA,）：,30-40%,的患者为阳性,S-100,（,5%,），,Desmin,（,1-2%,），,Keratin,（,1-2%,）等,GIST,：免疫组织化学,19,其他标志物,GIST,诊断流程,：,诊断,风险类别,肿瘤大小,(cm),核分裂数,(,每,50 HPF),原发肿瘤部位,极低危,2,且,5,5,且,10,5,5,5,非胃原发,胃,胃,高危,任何,10,任何,5.02.05.05.110.0,任何,任何,1055,5,肿瘤破裂,任意部位,任意部位,任意部位,非胃原发,非胃原发,GIST,：,风,部位 肿瘤大小 核分裂数 破裂程度,20,原发,GIST,切除后危险程度分级,Joensuu H.Risk,s,tratification of diagnosed with gastrointestinal tumor J.Hum,P,athol,2008,39(10):1411-1419,危险程度,ESMO,、,NCCN,等,1,16,：,高危,GIST,术后应用格列卫辅助治疗。,GIST,:,靶向治疗,-,格列卫术后辅助治疗,大约,85%,的原发,GIST,可切除。,约,50%,会发生复发或转移。,5,年生存率约,50%,。,高危,GIST,术后复发的中位时间为,2,年。,治疗时间？,1.NCCN.Clinical Practice Guidelines;Soft Tissue Sarcoma.V.2.2011.,16.Casali PG,et al.Ann Oncol.2010;21(suppl 5):98-102.,GIST,:,靶向治疗,-,格列卫术后辅助治疗,27.Joensuu H,et al.J Clin Oncol.2011;29(suppl):Abstract LBA1.,Three years of adjuvant imatinib may result in longer RFS,as compared to 1 year of imatinib.,Twelve vs 36 Months of Adjuvant Imatinib of Operable GIST With a High Risk of Recurrence:Final Results of a Randomized Trial(SSGXVIII/AIO),27,12,个月,36,个月,P,5-year PFS,48%,66%,0.0001,5-year OS,82%,92%,=0.019,一线治疗,建议初始剂量为,400 mg/,d,；如果,KIT,外显子,9,阳性，则初始剂量为,8,00 mg/,d,剂量增加,在疾病进展的情况下，如临床可耐受的话，可考虑将伊马替尼剂量增加至,800 mg/,d,一线治疗,伊马替尼,400 mg/,d,是标准治疗,伊马替尼,800 mg/,d,是,KIT,外显子,9,突变患者的标准治疗,治疗持续时间尚未明确,剂量增加,在伊马替尼,400 mg/d,治疗出现肿瘤进展的情况下，将剂量增加至,800 mg/d,是标准方法,NCCN,1,ESMO,16,GIST,:,靶向治疗,-,复发或转移的格列卫治疗,1.NCCN.Clinical Practice Guidelines;Soft Tissue Sarcoma.V.2.2011.,16.Casali PG,et al.Ann Oncol.2010;21(suppl 5):98-102.,疾病进展,如临床可耐受的话，伊马替尼剂量增加至,800 mg/d,如果最佳支持治疗仍无法处理伊马替尼治疗出现的威胁生命的不良反应的话，考虑使用舒尼替尼,疾病进展,在伊马替尼,400 mg/d,治疗出现疾病进展时，将剂量增加至,800 mg/d,是标准治疗方法,在伊马替尼治疗出现疾病进展或不耐受时，二线标准治疗方案是舒尼替尼治疗,4,周，随后停止治疗,2,周,GIST,：耐药或疾病进展,NCCN,1,ESMO,16,*,耐药或疾病进展可能需要重新评估治疗，而不应立即换用另外一种药物,1.NCCN.Clinical Practice Guidelines;Soft Tissue Sarcoma.V.2.2011.,16.Cas
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