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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,/10/29,*,肝细胞损伤机制及抗炎保肝药物的临床应用,上海交通大学医学院附属仁济医院,消化内科 华静,1,.,2024/11/18,肝细胞损伤机制及抗炎保肝药物的临床应用 上海交通大学医学院附,主要内容,肝脏炎症和肝细胞损伤是各类慢性肝病进展的共同病理基础,正确认识肝脏炎症同,ALT,之间的关系,抗炎保肝药在慢性肝病治疗中的地位及重要性,1,2,.,2024/11/18,主要内容肝脏炎症和肝细胞损伤是各类慢性肝病进展的共同病理基础,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础,1,随着炎症加重，肝脏疾病最终可进展为肝硬化和肝癌,2,肝脏炎症是各类慢性肝病进展的共同病理基础,5,年发生率,12-25%,5,年发生率,6-15%,5,年发生率,20-30%,肝癌,正常肝脏,肝衰竭,王宇明,.,中华肝脏病杂志,.2011;19(1):76-77.,Adapted from EASL Consensus Statement.J Hepatol.2003;39(s1):s3-25.,肝硬化,肝脏炎症,肝纤维化,肝病发展进程,3,3,.,2024/11/18,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础1肝,肝细胞损伤机制,病原因素（病毒、酒精等）,氧应激（活性氧自由基、细胞色素,P450,活化）,线粒体损伤,细胞因子网络,微循环障碍,异常的免疫反应,正常肝脏,肝纤维化,/,肝硬化,4,.,2024/11/18,肝细胞损伤机制病原因素（病毒、酒精等）正常肝脏肝纤维化/肝硬,炎症是各类慢性肝病进展的主要原因,王宇明,.,中华肝脏病杂志,.2011;19(1):76-77,Adapted from EASL Consensus Statement.J Hepatol.2003;39(s1):s3-25,Gressner OA,et al.,Comp Hepatol.2007;6:7,HBV,HCV,感染,肝硬化,肝纤维化,静脉回,流受阻,寄生虫,酒精,ASH,药物毒性,酒精性,脂肪肝,肝细胞受损,加密基因,自身免疫性攻击,胆汁淤积,代谢性疾病,介质,细胞募集,HSC,活化,肝星状细胞,肌成纤维细胞,骨髓纤维细胞,单核细胞,MFB-pool,增值,胶原,弹性,蛋白聚糖,糖蛋白,透明质酸,原发性肝,细胞肝癌,肝硬化机制,3,5,5,.,2024/11/18,炎症是各类慢性肝病进展的主要原因王宇明.中华肝脏病杂志.,肝硬化发展的三部曲,3,个相互联系的病理过程,6,6,.,2024/11/18,肝硬化发展的三部曲3个相互联系的病理过程66.2023/9/,主要内容,肝脏炎症是各类慢性肝病进展的共同病理基础,正确认识肝脏炎症同,ALT,之间的关系,抗炎保肝药在慢性肝病治疗中的地位及重要性,2,7,.,2024/11/18,主要内容肝脏炎症是各类慢性肝病进展的共同病理基础27.202,各种病因引起的肝功能损伤,病毒性肝炎,酒精性肝病,自身免疫性肝病,非酒精性,脂肪性肝病,其他,药物性,肝损伤,ALT/AST,SB,AKP,r-GT,1-,姚光弼，主编，临床肝脏病学，第二版，上海；上海科学技术出版社,8,.,2024/11/18,各种病因引起的肝功能损伤 病毒性肝炎酒精性肝病,判定肝脏存在炎症的标准,肝脏炎症的明确诊断依赖于血清生化和组织学检查的组合，实验室检查常被用于临床预测肝炎活动和随访监测,Chenong jy,et al.Liver Int.2011;31(9):1352-1358.,9,ALT,ALT,AST,ALP,GGT,9,.,2024/11/18,判定肝脏存在炎症的标准肝脏炎症的明确诊断依赖于血清生化和组织,ALT,是肝脏炎症、肝纤维化进展的重要标志,ALT,越高，肝炎疾病进展的发生率就越高,1,肝纤维化进展主要发生在,ALT,升高的患者,2,2:1980,年,-2000,年收治符合标准的,123,例慢性丙型肝炎患者，在,4-212,个月,(,平均,44,个月,),内经历,2,次肝活检，进行不干预治疗，肝脏组织学评估和预测纤维化进展速率,平均肝纤维化进展评分,(,年,),初步肝活检,ALT(,升高倍数,),Sinn DH,et al.World J Gastroenterol.2013;19(14):2256-2261.,Ghany MG,et al.GASTROENTEROLOGY.2003;124:97104.,累计发病率,%,随访时间,(yr),n=16,n=33,n=47,n=22,1:,对,232 ALT,正常（,41 IU/L),仍在“正常高值”,仍在“正常低值”,10,10,.,2024/11/18,ALT是肝脏炎症、肝纤维化进展的重要标志ALT越高，肝炎疾病,ALT,高于,2ULN,肝组织学有显著炎性病变,Zhuang L,et al.J Clini Hepatol.2011;27(12)1278-1284.,将,HBeAg,阳性和阴性的两种,ALT,轻度升高的,CHB,患者,120,例，按不同,HBV DNA,水平分组，再以,ALT,正常值上限的二倍（,80U/L,）分为,ALT,80U/L,和,ALT,80U/L,两组进行肝组织学研究,探讨,ALT,轻度升高的慢性乙型肝炎（,CHB,）患者,ALT,正常值上限二倍上下的肝脏组织学改变有无差异,11,11,.,2024/11/18,ALT高于2ULN肝组织学有显著炎性病变Zhuang L,ALT,轻度升高的慢性肝病患者炎症、纤维化明显,研究显示，在年龄大于,40,岁、,ALT60IU/L,的患者肝组织病变也处于活动期，仍有炎症存在,G,2,74.5%,及,S,2,84.3%,Dai XF,et al.J Clin Hepatol.2012;15(3):229-231.,不同年龄及,ALT,水平,cHB,患者肝组织病理学改变,(,),的比较,年龄,ALT,例数,炎症分级,(G),纤维化分期,(S),G,1,G,2,G,3-4,G,2,S,1,S,2,S,3-4,S,2,40,岁,4060U/L,61,32(52.5),15(24.6),14(22.9),29(47.5),26(42.6),23(37.7),12(19.7),35(57.4),6080U/L,63,36(57.1),17(27.0),10(15.9),27(42.9),33(52.4),16(25.4),14(22.2),30(47.6),40,岁,4060U/L,41,15(36.6),13(31.7),13(31.7),26(63.4),15(36.6),10(24.4),16(39.0),26(63.4),6080U/L,51,13(25.5),11(21.6),27(52.9),38(74.5),8(15.7),12(23.5),31(60.8),43(84.3),选择,216,例,ALT,轻度升高的慢性乙型肝炎患者及,83,例慢性,HBV,携带者，进行肝活检，分析肝脏炎症分级,(G),及纤维化分期,(s),与,ALT,及年龄的关系,12,12,.,2024/11/18,ALT轻度升高的慢性肝病患者炎症、纤维化明显研究显示，在年龄,肝脏炎症的评估,ALT,水平正常时,ALT,水平异常时,European AssoclatlOn For The Study Of The Llver.,J Hepatol.2009;50(2):227-242.,中华医学会感染病学分会,肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会,.,中华肝脏病杂志,.2014;22(1):95-104.,当,ALT,指标高于正常值,(40,50 IU/L),时，可基本判定肝脏有炎症的存在，但是仍需应当通过全面的辅助检查对肝脏炎性损害的程度进行评估,建议对患者进行肝组织穿刺活检，来判断肝脏炎症和纤维化的存在。,13,1,2,13,.,2024/11/18,肝脏炎症的评估ALT水平正常时ALT水平异常时Europea,肝脏纤维化的评估,肝组织学检查,血清学检测,判断肝纤维化存在和分期的金标准，,Knodell HAI,和,Ishak,等肝纤维化半定量计分评价。,14,1,2,HA,层粘连蛋白，胶原酶，,FIB4,APRI,3,影像学检查,FibroScan,Fibrothuch,CT,MRI,14,.,2024/11/18,肝脏纤维化的评估肝组织学检查血清学检测判断肝纤维化存在和分期,主要内容,肝脏炎症是各类慢性肝病进展的共同病理基础,正确认识肝脏炎症同,ALT,之间的关系,抗炎保肝药在慢性肝病治疗中的地位及重要性,3,15,.,2024/11/18,主要内容肝脏炎症是各类慢性肝病进展的共同病理基础315.20,抗炎保肝药物在各种肝病中的应用,病因治疗,抗炎保肝药,16,.,2024/11/18,抗炎保肝药物在各种肝病中的应用病因治疗抗炎保肝药16.202,20,15,年,中国指南,治疗目标：,最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。对于部分适合的患者尽可能追求慢性乙肝的,临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失，并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善,。,2005年,中国指南,治疗目标：,最大限度地长期,抑制或消除,HBV,，,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。,20,10,年,中国指南,治疗目标：,最大限度地长期,抑制,HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,慢性乙型肝炎,治疗,目标,17,.,2024/11/18,2015年中国指南治疗目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减,单纯抗病毒治疗，不能阻止炎症进展,单纯抗病毒治疗并不能及时、直接和充分控制肝脏炎症反应,（包括,ALT,增高的问题），炎症一直存在,中华医学会感染病学分会,肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会,.,中华肝脏病杂志,.2014;22(1):95-104.,18,18,.,2024/11/18,单纯抗病毒治疗，不能阻止炎症进展单纯抗病毒治疗并不能及时、直,保肝抗炎药物在,CHB,治疗中的地位,抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。,抗病毒治疗初期，对于,ALT,升高者或肝组织学明显炎症 坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。,抗病毒治疗中出现,ALT,反弹，排除耐药及其它使,ALT,升 高原因后，可用抗炎保肝药治疗。,在各种抗病毒药物足量、正规疗程中，,ALTAST,仍异常者可用抗炎保肝药治疗。,疗效不好，不宜或不能用抗病毒治疗者。,19,.,2024/11/18,保肝抗炎药物在CHB治疗中的地位 抗炎保肝治疗只是综合治疗的,NAFLD,分步骤干预,相关疾病,干预,第一步,超重或肥胖,生活方式改变（饮食和锻炼）,第二步,糖尿病或前糖尿病状态,高胆固醇血症,高甘油三酯血症,高血压病,冠心病,肥胖,肝脏本身,二甲双胍、吡格列酮,/,罗格列酮,阿托伐他汀,/,普伐他汀,吉非罗齐，,-3,脂肪酸,洛沙坦,洛沙坦,奥利司他、西布曲明,UDCA,、,VitE,、多不饱和磷脂等,第三步,致残性肥胖,代谢手术,20,20,.,NAFLD分步骤干预相关疾病干预第一步超重或肥胖生活方式改变,保肝抗炎药物在,NAFLD/NASH,患者中的应用,肝组织学确诊的,NASH,患者；,临床特征、实验室改变以
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