2型糖尿病发病机制与治疗的新进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,2,型糖尿病发病机制与治疗的新进展,新乡医学院第一附属医院 翁孝刚,病理生理学机制演化从“三重奏”到“恶兆八重奏”,T2DM的病理生理机制最初为,肝糖生成增加,肌肉葡萄糖摄取削减引发的胰岛素反抗,胰岛细胞功能受损,DeFronzo教授认为除了这三个方面外,还有更多的组织器官参与了糖尿病的病理生理过程,三重奏,不协调的四重奏脂代谢紊乱,脂肪组织也存在胰岛素反抗，使脂肪细胞的脂解作用增加，游离脂肪酸 FFA释放入血增多，成为T2DM的第4种病理生理机制,FFA增加在2型糖尿病的发病机制中居于核心地位,它能够引起,细胞胰岛素分泌缺陷,增加肝糖输出,削减肌肉组织对葡萄糖的摄取,精粹的五重奏肠促胰素GLP-1作用减弱,肠促胰岛素效应减弱,IGT及T2DM患者餐后,GLP-1分泌削减,糖依靠性胰岛素释放肽(GIP)水平上升,使得GLP-1类似物应运而生,锋利参差的六重奏 割裂的七重奏,胰岛细胞分泌胰高血糖素增多,2型糖尿病患者根底胰高血糖素水平增高,会导致根底肝糖输出增加,肾小管对葡萄糖的重吸取增加,肾小管对葡萄糖的重吸取与钠依靠性葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)有关,而2型糖尿病患者的SGLT2增加,葡萄糖重吸取增加,中枢神经递质功能障碍,下丘脑对血糖的调控紊乱,下丘脑在调整能量摄入和饮食行为中发挥着重要作用。争论显示,与身材较瘦的人比较,肥胖者摄入葡萄糖后下丘脑室旁核和腹正中核的抑制显著减弱,并且到达最大抑制的时间明显延迟。,DeFronzo教授将全部这些影响2型糖尿病高血糖形成的因素称为糖尿病生理病理“恶兆八重奏”,“八重奏”进一步提示了2型糖尿病病理生理的简洁性,为临床用药带来了新的思考,T2DM治疗现状血糖把握不抱负,T2DM以胰岛素反抗及细胞功能缺陷为特征,其自然病程为糖耐量正常、糖耐量受损(IGT)和(或)空腹血糖受损(IFG)、糖尿病,最终导致多种并发症。,细胞功能在病程中渐渐衰退,但初始衰退远早于预期。有争论觉察,处于IGT阶段的患者,细胞功能丧失已高达80%。,T2DM治疗现状血糖把握不抱负,盖德(Gaede)等争论觉察,仅有15%的患者到达糖化血红蛋白(HbA1c)6.5%的把握目标,UKPDS争论随访6年后觉察,现有治疗(包括胰岛素、格列本脲、二甲双胍等单药治疗)未能转变T2DM自然病程,2023年发表在新英格兰医学杂志上的ADOPT争论显示,罗格列酮、二甲双胍和格列本脲单药治疗5年累计失败率分别为15%、21%和34%,现行T2DM治疗策略对血糖把握的总体效果不抱负。,T2DM的自然病程及现行治疗方案,T2DM血糖把握不抱负的缘由,现行方案保守,遵循“阶梯式”原则,血糖长期把握不佳,当患者不得不使用胰岛素治疗时,细胞功能已严峻衰退,未实现个体化治疗,处方降糖药保守，缺乏可阻断细胞功能衰竭的新药,胰岛素作为治疗的最终手段,无视早期胰岛素治疗可使患者尽快到达良好的血糖把握,消退葡萄糖毒性作用,局部恢复早时相胰岛素分泌,疼惜胰岛细胞功能,并延缓并发症发生。,T2DM,的治疗应当遵循的原则,基于T2DM生理病理“八重奏”,DeFronzo教授认为,需用多种药物联合订正T2DM的多种病理生理缺陷,对T2DM的治疗应当基于的病因,而不只是简洁的降低HbA1c,必需在T2DM自然病程早期赐予干预,阻挡细胞功能衰竭,T2DM治疗新模式,基于病理生理机制的治疗模式：,生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+GLP-1类似物,二甲双胍和吡格列酮都有心血管疼惜作用，GLP-1类似物和吡格列酮可以疼惜细胞功能，二甲双胍和GLP-1类似物则能够抵消TZD引起的体重增加,二甲双胍和吡格列酮是胰岛素增敏剂，不担忧发生低血糖等不良反响,3药联合能够充分发挥好处，有望HbA1c6.0%,促进胰岛素分泌,磺脲类，格列奈类,双胍类，胰岛素,噻唑烷二酮类,增加肌肉的,葡萄糖摄取和代谢,双胍类,延缓碳水化合物的吸取,糖苷酶抑制剂,双胍类，胰岛素,噻唑烷二酮类,抑制肝糖的产生和输出,降糖,增加脂肪的合成,和葡萄糖的代谢,降糖药不同的根底：作用机制不同,GLP-1在人体中的效用:肠促胰素调整血糖的作用机制,心肌梗死,全因死亡,P=0.010,P=0.044,P=0.011,Lancet 1998;352:854-865.,二甲双胍有大血管收益，而磺脲类/胰岛素无,UKPDS争论：,2型糖尿病防治新策略,SELECT,高质量降糖六大要点,平稳 Smooth,早期 Early,长期 Long-term,有效 Effective,联合 Combination,降低总危急 Total Risk Reduction,平稳把握血糖Smooth,降低高血糖,避开低血糖,减轻血糖波动,低血糖是血糖达标的最大障碍,发生1次或1次以上严重低血糖,的患者比例（%）,5,4,3,2,1,0,0,3,6,9,12,15,随机化后时间（年）,强化组,常规组,研究,期间Hb,A,1C,水平(%),100,80,60,40,20,0,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,低血糖发作次数/100 病人年,强化组,常规组,UKPDS(2型糖尿病),DCCT(1型糖尿病),1.,DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271-286.,2.UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853.,低血糖使全因死亡率增加,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访争论,Fisman EZ,et al.European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2023,1:135143.,*,*,*,*,*,P0.02,*,P0.0001,低血糖患者心脏缺血大事明显增加,美国19例72小时血糖检测争论,Desouza C,et al.Diabetes Care 26:14851489,2023.,*P0.01 与高血糖和血糖正常期间大事数相比,全部大事,胸痛/心梗,心电图特殊,发生大事数,N/A,低血糖,无快速波动,的正常血糖,高血糖,*,*,降糖药物与低血糖,抗高血糖药：,双胍类：二甲双胍,单独应用不引起低血糖,噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮,-,糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹,）,降血糖药：,磺脲类,可能引起低血糖,苯甲酸衍生物：瑞格列奈,D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈,胰岛素,早期把握血糖 Early,消退胰岛糖毒性,削减微血管并发症,UKPDS 30年争论新结果公布,再次指引:,VOL359 NO,Sep,早期严格血糖把握 全面改善预后,UKPDS 完毕后随访结果HbA1c的变化,UKPDS resultspresented,Mean(95%CI),磺脲类/胰岛素,vs.,常规治疗,A,B,Rury R.Holman et al,N Engl J Med.2023;359(15):1618-20,早期血糖把握所带来的连续效应(Legacy Effect)强化治疗(磺脲类/胰岛素)显著削减大血管微血管大事,综合终点 19972007,任何与糖尿病相关的终点,RRR:,12%,9%,P:,0.029,0.040,微血管疾病,RRR:,25%,24%,P:,0.0099,0.001,心梗,RRR:,16%,15%,P:,0.052,0.014,全因死亡,RRR:,6%,13%,P:,0.44,0.007,1 Rury R.Holman et al,N Engl J Med.2023;359(15):1618-20,对于新诊断的2型糖尿病患者，承受药物进展强化治疗的患者,不但还能够降卑微血管并发症的风险,而且也能降低长期大血管大事及死亡的风险。,提示应及早进展降糖治疗。,UKPDS争论30年结果带来的临床启发,长期把握血糖 Long-term,改善代谢记忆效应,订正血管毒性作用,VADT争论：心血管大事发生风险比随病程延长显著增高,VADT争论中强化组糖尿病病程与心血管大事风险比关系,Steno-2 争论:13年结果,全因死亡率,46%,心血管死亡,57%,心血管大事,59%,N Engl J Med 2023,358:580-91,包含降压，降脂，降糖的,多因素干预治疗策略,有效 削减血管并发症，降低医疗费用，提高患者的依从性,联合抑制血糖把握的障碍，疼惜胰岛细胞功能,降低总危急 标准治疗，各项达标,中国2型糖尿病的把握目标中国指南,指,标,目标值,血糖（,mmol/L,）,空腹,4.46.1,非空腹,4.48.0,HbA（%）,6.5,血压（,mmHg,）,130/80,TC（mmol/L）,1.0,TG（mmol/L）,1.7,LDL-C（mmol/L）,2.5,尿白蛋白,/,肌酐比值(mg/mmol)男,女,2.5（22mg/g）,3.5（31mg/g）,尿白蛋白排泄率,6.5%,BMI6.5%,3个月后HbA1c6.5%,BMI24,中国2型糖尿病防治指南-治疗流程,注：患者依从性差时推举用一天一次的磺脲类药物,2型糖尿病防治策略,一个中心：细胞疼惜最重要,两个根本点：,避开低血糖，避开不良代谢效应,及早把握血管病变的危急因素,治疗方案“一刀切”是危急的,有效的方案需要全面考虑的因素,年龄,体型,血糖水平及特点,并发症,合并症,依从性,Thank you for attention!,