稳心颗粒抗快速型心律失常进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,稳心颗粒抗快速型心律失常进展,心律失常性质分类,按照疾病性质和阶段来分，心律失常可分为良性、潜在恶性和恶性。,良性心律失常多见于正常人，通常无需治疗；恶性心律失常，病情危机，一旦出现，很难挽救生命。,留给我们更多治疗和研究机会的是潜在恶性心律失常这一人群，据 统计，占心律失常人群的,6070%,。这也是中医药可能发挥作用的病程阶段,。,中药复方制剂机制研究成为世界潮流,中医药大约在,2500,年前由儒家学者首次记载，目前在全世界被亿万人使用。,作为世界全球化的一个积极的迹象，多个医疗中心已经开始将传统中医药学与西方现代医学结合。并开始关注中医药复方制剂的作用机制。,The Chinese herb extract Wenxin Keli,（,稳心颗粒,）,:Atrial selectivity from the Far East,(Heart Rhythm 2012;9:125131),Wenxin Keli,（,稳心颗粒,）,Suppresses Ventricular Triggered Arrhythmias via Selective Inhibition of Late Sodium Current,PACE 2013,；,Jun;36(6):732-40,Effect of Wenxin Keli,（,稳心颗粒,）,and quinidine to suppress,arrhythmogenesis in an experimental model of Brugada syndrome,(,Heart Rhythm 2013;,7,：,10541062,),中药中的抗心侓失常药：,稳心颗粒,When the pulse is irregular and tremulous and the beats occur at intervals,then the impulse of life fades;when the pulse is slender(smaller than feeble,but still perceptible,thin like a silk thread),then the impulse of life is small.“Huang Ti Nei Ching Su Wen(1696 and 2598 BC).,黄帝内经素问,稳心颗粒抑制心房选择性钠通道，,有效,防治,房颤,研究进展一,正常心房,I,to1,I,Kur,I,Kr,I,Na,I,Ca,I,Ks,I,K-ACh,I,K-ATP,I,K1,重构心房,I,to1,I,Kur,I,Kr,I,Na,I,Ca,I,Ks,I,K-ACh,I,K-ATP,I,K1,重构心房的离子流,Constitutively Active(CA),I,Ca,I,to,I,K1,I,K-ACh(CA),I,Kur,Antzelevitch and Burashnikov.Ann.N.Y.Acad.Sci.1188:7886,2010,选择性,抑制,心房钠通道,成为,治疗房颤的新,机制,研发,选择性地影响心房电生理参数的药物,减少,诱发心律失常,的,风险。超速延迟整流钾电流,（,I,kur,）,只在心房表达，在心室,无表达，是目前研究最多的,心房选择性的靶点。,但是越来越多的证据表明，,单用,I,Kur,阻滞剂不足以有效地抑制房颤,。,根据心房肌和心室肌细胞钠通道的电生理差异，近期研究已经提出了,选择性,抑制,心房钠通道峰电流的理念作为治疗房颤的新方法,。,研究,发现,，钠通道阻滞剂如雷诺嗪、胺碘酮、决奈达隆，能够选择性的影响心房电生理特性，进而有效抑制房颤，而且对心室的影响极小。,稳心颗粒可抑制心房选择性钠通道电流，能有效,防治,房颤,稳心颗粒对心房选择性钠通道抑制作用的研究,研究单位：,美国,纽约尤蒂卡共济会医学,实验室,项目负责人：,Charles Antzelevitch,PhD,FHRS,美国国立卫生研究院资助项目,（,HL-47687,）,美国,纽约州,共济会资助项目,美国,佛罗里达州共济会,资助项目,稳心颗粒对心房选择性钠通道阻滞作用研究发表在,SCIHeat Rhythm(,心律,)2012,年,1,月刊,Heart Rhythm,（心律）,2012,年,1,月第,9,卷第,1,期,125-131,IF,（影响因子）：,4.246,研究结果,1,：,稳心颗粒对心房和心室的电生理影响,稳心颗粒对所有检测的钠通道电流依赖的参数（复极后不应性，动作电位最大除极速度，心肌舒张期兴奋阈值，传导时间），都有心房优先的频率依赖性的,抑制,作用,稳心颗粒特异性地缩短心房肌,APD,90,图,1.,稳心颗粒对心房的动作电位时程（,APD,90,）的缩短相较于其对心室的缩短更显著。,表示与对照组相比,p0.05,；,*,表示与对照组相比,p0.001,。,稳心颗粒选择性延长心房,ERP,图,2-1.,由于可以导致心房出现复极后不应性,(PRR),，稳心颗粒具有选择性延长心房有效不应期,(ERP),的作用。,图示,为典型的冠脉灌注的心房和心室的动作电位。每个记录图显示了一个基础搏动跟随着一个伴最短偶联间期的早搏，产生了一个有效的传导反应，,即,ERP,。,研究结果,2,：,稳心颗粒抗房颤作用,稳心颗粒（,5g/L,）对乙酰胆碱（,Ach,，,1.0,微摩尔）灌流的心房的电生理,参数；,100,终止,乙酰胆碱（,Ach,）介导的持续性房颤，并预防其被再次诱发。,稳心颗粒,100,终,止持续性房颤的诱发,图,6.,稳心颗粒,(5,克,/,升,),可有效终止乙酰胆碱（,Ach,）介导的持续性房颤，并预防其被再次诱发。,图中所示为心电图和动作电位记录图。,（,1,）上图：单用乙酰胆碱时诱导的持续性心房颤动（,AF,）；,（,2,）左下图：稳心颗粒终止乙酰胆碱（,Ach,）介导的持续性房颤；,（,3,）右下图：共同灌注乙酰胆碱和稳心颗粒时，快速起搏不能诱发房颤。,稳心颗粒显著延长乙酰胆碱灌流的心房动作电位时程,图,7.,稳心颗粒,(5,克,/,升,),延长乙酰胆碱（,1.0,微摩尔）灌流的心房动作电位时程。,所示为梳状肌在基础状态（对照），乙酰胆碱（,Ach,），乙酰胆碱,+,稳心颗粒（,Ach+,稳心颗粒）的条件下所记录的动作电位叠加图。周期长度,=500,毫秒。,稳心颗粒和其他心房选择性制剂终止和预防房颤对比,稳心颗粒,(5 g/L),雷诺嗪,(10 uM),雷诺嗪,(5 uM)+,决奈达隆,(10 uM),长期胺碘酮,(40 mg/Kg,6 weeks),终止房颤,100%(3/3),66%(4/6),60%(6/10),预防房颤,100%(6/6),80%(8/10),90%(9/10),83%(5/6),研究结论,由于可选择性抑制钠通道相关的参数，稳心颗粒拥有强大的抑制心房颤动能力。,这种药物的心房选择性作用可能有助于其安全和有效地治疗房颤,。,稳心颗粒抑制晚钠电流，防治室性心律失常,研究进展二,稳心颗粒通过选择性阻滞晚钠电流有效,防治,室性心律失常,稳心颗粒对心室晚钠电流抑制作用的研究,研究单位：,美国,Main,Line,医学研究与健康中心,西安交通大学医学院,附属,第一医院,项目负责人：严干新,Sharpe-Strumia,研究基金,资助项目,（,81070162,）,中国国家自然科学基金（,30971221,）,稳心颗粒对心室晚钠电流阻滞作用研究发表在,SCIPACE2013,年,6,月刊,PACE-,Pacing And Clinical Electrophysiology,临床起搏与电生理,2013,36(6):,732-740,IF,（影响因子）：,1.746,研究结果,1,：,稳心颗粒对,QRS,波时程、,I,Na,F,及,I,Na-L,的影响,稳心颗粒增加,QRS,波宽度呈弱的使用,依赖性，这种,特性与经典的钠通道阻滞剂不同,（,Ia,类奎,尼丁，,Ib,类利多卡因,，,Ic,类氟,卡尼,）,；,稳心颗粒优先选择性阻滞晚钠,电流,。,研究结果,2,：,稳心颗粒对左心室复极的影响,稳心,颗粒呈,浓度依赖性缩短,QT,间期及,Tp,e,间期,，且,Tpe,间期缩短,幅度更明显,；,稳心颗粒无,阻滞,L,型钙电流,(I,Ca,L,),效应,。,稳心颗粒无阻滞,I,Ca,L,效应,，对心肌收缩力作用呈正阶梯现象,图,4,稳心颗粒和,L,型钙离子通道阻断剂维拉帕米对心室收缩力的呈频率依存性影响的区别。,（,A,）稳心颗粒存在条件下，起搏频率越快，心肌收缩力越强，此现象称为正阶梯现象。,（,B,）与稳心颗粒相反，维拉帕米（,0.1mM,）对心肌收缩力呈负阶梯影响。即起搏频率越快，心肌收缩力越弱。,研究结果,3,：,稳心颗粒对早后除极（,EAD,）的影响,稳心颗粒可消除快速延迟整流钾,电流（,I,kr,）,阻滞剂所诱发的,EAD,；,稳心,颗粒明显,降低多非利特引起的,QT,间期的频率依赖性变化,。,稳心颗粒可完全消除多非利特诱发的,EAD,图,5.,稳心颗粒对,Ikr,阻滞剂多非利特诱导的早后除极（,EAD,）的影响,（,A,）对照组的心内膜动作电位和心电图。,（,B,）在,0.5Hz,的起搏频率条件下，多非利特,(0.03,M),诱导,4,个兔左心室楔形肌均产生了,EAD,。,（,C,）稳心颗粒在,1mg/ml,时降低了,EAD,的幅度。,（,D,）稳心颗粒在,3mg/ml,时消除了全部多非利特诱发的,EAD,。,晚钠电流,研究证据表明，在心肌缺血、心室肥厚及复极延迟等多种病理情况下，晚钠电流会异常增大。,增大的晚钠电流可引起细胞内,Na,+,浓度增高，促使,Na,+,Ca,2+,交换体发生反向交换产生细胞内钙超载，进而改变心室复极状态，发生,T,波电交替及,DADs,等，最终引发心律失常。,稳心颗粒,抑制触发活动：通过抑制晚钠电流而抑制早后除极及晚后除极，对其它电流作用较小；,抑制晚钠电流使复极的频率依赖性减弱，从而可抑制依赖于心动过缓及长间期的室性心,律,失常；,由于抑制晚钠电流，稳心颗粒可能对缺血，缺氧，心衰等病理情况下的心,律,失常有抑制作用；其,对心室快钠电流及,ERP,的影响较心房小,，可以,抑制室性折返性心律失常,；,抑制快钠电流却没有明显的使用依赖性，不改变生理性心肌收缩的正阶梯效应。因此，心脏安全性好。,稳心颗粒抑制,I,to,和拟交感神经,，防治遗传性心律失常,研究进展三,Ito,瞬时外向钾电流,Brugada,综合征（,BrS,）,Brugada,综合征（,BrS,）是一种遗传性心脏疾病。由于,BrS,易发生严重的多形性室速（,VT,）和室颤（,VF,），从而导致很高的心性猝死发生率。,2000,年，,Antzelevitch,研究组首先提出了阻断瞬间外向,K,电流（,I,to,）可作为,BrS,治疗靶点这一新的观点。,稳心颗粒对实验性,Brugada,综合征模型诱发心律失常的抑制作用,研究单位：,美国纽约尤蒂卡共济会医学实验室,项目负责人：,Charles Antzelevitch,PhD,FHRS,美国国家心脏、肺和血液学会资助项目（,HL47678,）,美国国家研究服务奖获奖项目（,F32-HL107029,）,NYSTEM,项目（,C026424,）,美国心脏学会资助项目（,10GRNT4210016,）,美国,纽约州,、,佛罗里达州,、马萨诸塞州和康涅狄格州共济会资助项目,稳心颗粒对,实验性,Brugada,综合征模型诱发心律失常的抑制作用,发表在,SCIHeat Rhythm(,心律,)2013,年,10,月刊,Heart Rhythm,（心律）,2013,10(7):,1054-1062,IF,（影响因子）：,4.246