医疗器械辐照灭菌

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,医疗器械辐照灭菌,2,常用灭菌方法,1,无菌的定义,3,4,5,7,目录,辐照灭菌概述,辐照灭菌的确认,灭菌确认分工,实例说明,灭菌确认过程,6,灭菌的定义,没有微生物,实际上，无法证明绝对没有微生物的说法,将无菌定义为污染品的概率为百万分之一,(10,-6,),这也就是无菌保证水平,Sterility Assurance Level(SAL),微生物的杀灭遵循对数规则,常用的灭菌方法,湿热灭菌,干热灭菌,气体灭菌,(,环氧乙烷,-Ethylene oxide),辐射灭菌,(,伽马,/Gamma,或电子流,),过滤,其它,紫外,蒸汽和甲醛过氧化氢,辐射灭菌概述,辐射灭菌属“特殊过程”,11137-1:2006,:,Generic requirements of the quality management system for design and development,production,installation and servicing are given in ISO 9001 and particular requirements for quality management systems for medical device production are given in ISO 13485.The standards for quality management systems recognize that,for certain processes used in manufacturing,the effectiveness of the process cannot be fully verified by subsequent inspection and testing of the product.Sterilization is an example of such a process.,For this reason,sterilization processes are validated for use,the performance of the sterilization process is monitored routinely and the equipment is maintained.,辐照灭菌是一个特殊过程，加工的有效性不能通过最终产品的检测加以证实,.,因此,灭菌过程需要经过确认才能使用,同时为保证灭菌的有效性需要日常的剂量监控和设备的维护。,辐射灭菌的确认,安装确认,(IQ),保证设备按供货商的技术要求完成安装,运行确认,(OQ),保证设备、关键控制设备及仪表能在规定的各种参数范围内正常运行。,剂量确认,确认产品的灭菌剂量，确保产品达到无菌要求；确认产品的最高耐受剂量，确保产品在其规定寿命期内符合其特有功能要求。,性能确认,(PQ),证明灭菌装载的所有部分都达到了灭菌条件,验证的审核,验证的保持,辐照灭菌验证标准,ISO 11137-1-2006,医疗保健产品 辐照灭菌,1,医疗器械灭菌过程的设计,确认和常规控制。,ISO 11137-2-2006,医疗保健产品 辐照灭菌,2,灭菌剂量的建立,ISO 11137-3-2006,医疗保健产品 辐照灭菌,3,剂量测量指南,辐照机构的鉴定,辐照装置的,安装鉴定,（,IQ,）,运行鉴定,（,OQ,）,性能鉴定,（,PQ,）,建立灭菌剂量,建立最大耐受剂量,编制辐照灭菌验证方案,编制辐照灭菌剂量确定报告,灭菌确认的分工,剂量不均匀度,U=Dmax/Dmin,；,根据国标规定产品吸收箱中剂量分布的不均匀度不得大于,2.0,，而辐照医疗器械产品的不均匀度为,1.3-1.6,之间，根据美国,FDA,的参考文献，在伽马加工过程中，最大耐受剂量必须是其最小灭菌剂量的,1.6,倍以上，设定最大耐受剂量值为最小吸收剂量的,1.6,倍。,如何建立最大耐受剂量？,方法一：根据微生物负载查表求得辐照剂量（130件产品）,方,法二：根据微生物的耐受性设定辐照剂量,VDmax方法：对预设好的剂量（15kGy或25kGy)进行验证（50件产品）,灭菌剂量确认的方法,ISO 11137-2-2006中规定了如何确定辐照产品的无菌保证水平。（医疗器械的灭菌，辐照灭菌，第二部分，灭菌剂量的确认）,方法一和,VD,max,方法的步骤,测定微生物负载,查表得相应的验证剂量,通过实验对验证剂量进行验证,查表得灭菌剂量,方法一,第一步：测定初始生物负载,为了做生物负载分析，至少要分别从三批独立的产品中抽出10个样品进行检测。计算出每一批产品的平均生物负载，用30个样品的平均生物负载作为三批样品的总平均生物负载。如果三批产品中有一批的平均生物负载比总平均生物负载大两倍或两倍以上，就用此批的平均值来做剂量验证，否则，用三批的总平均值来做剂量验证。,第二步：获得验证剂量,一旦确定了原始生物负载量，就可以运用ISO 11137-2-2006标准中的表5确定达到10,-2,灭菌水平的剂量。,第三步：进行剂量验证试验,用参考表格确认的验证剂量辐照100个样品，所用验证剂量的相对误差不得超过,10%，然后将辐照后的产品移入无菌实验室进行无菌检测。,第四步：结果解析,如果100个实验样品中的阳性数目少于2个，则接受该验证剂量。,第五步：建立灭菌剂量,通过查阅ISO 11137-2-2006标准中的表5可以确定达到某一无菌保证水平应采用的灭菌剂量。,方法一实例,需30件产品进行检测,需100件产品辐照,需100件产品无菌检测,步骤,数值,备注,第一步,无菌保证水平,10,-3,终产品无菌保证水平为,10,-3,产品份额,1.0,整个产品用于原始生物负载测定和剂量设定,第二步,总平均生物负载,382,三批次产品的生物负载分别是,360,402,，,384,，因此三批次产品的总平均生物负载为,382,。没有一批的平均生物负载大于总平均生物负载的两倍，因此总平均生物负载用于确定验证剂量。,第三步,验证剂量,9.7kGy,在表,5,中没有生物负载为,382,对应的验证剂量，所以取与,382,最接近的生物负载为,400,对应的验证剂量。,第四步,剂量验证实验,10.4 kGy,产品接收的最高剂量在设定的剂量范围内,第五步,结果解释,1,个阳性,产品接收剂量在设定的剂量范围内且接受无菌测试的结果，因此验证通过。,第六步,10,-3,无菌水平对应的剂量,12.9 kGy,从表,5,a,中查出微生物负载为,382,，无菌保证水平为,10,-3,对应的灭菌剂量为,12.9 kGy,。,a,表,5,中没有生物负载为,382,对应的灭菌剂量，因此选择离,382,最近且较大的微生物负载为,400,对应的灭菌剂量。,表13 灭菌剂量的设定（方法1，SIP=1.0）,步骤,数值,备注,第一步,无菌保证水平,10,-6,终产品无菌保证水平为,10,-6,产品份额,0.05,用来做无菌测试的产品太大，因此选择,1/20,的产品做无菌测试,第二步,产品份额总平均生物负载,59,三批次产品份额的生物负载分别是,50,62,，,65,，因此产品份额的总平均生物负载为,59,。没有一批的平均生物负载大于总平均生物负载的两倍，因此总平均生物负载用于确定验证剂量。,第三步,验证剂量,7.3kGy,在表,5,中没有生物负载为,59,对应的验证剂量，所以取与,59,最接近的生物负载为,60,对应的验证剂量。,第四步,剂量验证实验,7.7 kGy,产品接收的最高剂量在设定的剂量范围内（,8.0 kGy,）,第五步,结果解释,2,个阳性,产品接收剂量在设定的剂量范围内（,8.0 kGy,）且接受无菌测试的结果（,2,个阳性），因此验证通过。,第六步,整个产品的平均生物负载,1180,整个产品的平均生物负载计算如下：,59/0.05=1180,10,-6,无菌水平对应的剂量,25.2 kGy,从表,5,a,中查出微生物负载,1180,，无菌保证水平,10,-6,对应的灭菌剂量为,25.2kGy,。,a,表,5,中没有生物负载为,1180,对应的灭菌剂量，因此选择离,1180,最近且较大的微生物负载为,1200,对应的灭菌剂量。,表14灭菌剂量的设定（方法1，SIP1.0）,步骤,数值,备注,第一步,无菌保证水平,10,-6,终产品无菌保证水平为,10,-6,产品份额,1.0,生物负载,1.0,的产品要用整个产品测定生物负载和剂量设定试验,第二步,总平均生物负载,0.63,三批次产品的生物负载分别是,0.6,0.6,，,0.7,，因此产品的总平均生物负载为,0.63,。没有一批的平均生物负载大于总平均生物负载的两倍，因此总平均生物负载,0.63,用于确定验证剂量。,第三步,验证剂量,2.7kGy,在表,6,中没有生物负载为,0.63,对应的验证剂量，所以取与,0.63,最接近的生物负载为,0.70,对应的验证剂量。,第四步,剂量验证实验,2.6 kGy,产品接收的最高剂量在设定的剂量范围内（,3.0 kGy,）,第五步,结果解释,2,个阳性,产品接收剂量在设定的剂量范围内（,3.0 kGy,）且接受无菌测试的结果（,2,个阳性），因此验证通过。,第六步,10,-6,无菌水平对应的剂量,13.7 kGy,从表,6,a,中查出微生物负载,0.63,，无菌保证水平,10,-6,对应的灭菌剂量为,13.7kGy,。,a,表,6,中没有生物负载为,0.63,对应的灭菌剂量，因此选择离,0.63,最近且较大的微生物负载为,1200,对应的灭菌剂量。,表15灭菌剂量的设定（方法1，SIP=1.0，生物负载1.0）,VD,max,方法：,25kGy,或,15kGy,作为灭菌剂量的证实,第一步：测定初始生物负载,至少从三批产品中抽出,10,份产品做生物负载分析。生物负载分析必须按照一个经验证过可行的方法进行分析。计算出每一批产品的生物负载，用,30,个样品的平均生物负载作为三批样品的总平均生物负载量。如果三批产品中有一批的平均生物负载量比总平均生物负载量大两倍或两倍以上，就用此批的平均值来做剂量确定，否则，用三批的总平均值来做剂量确定。平均生物负载的最大允许值如下：,VDmax 25kGy 1000cfu/,件,VDmax 15kGy 1.5cfu/,件,第二步：进行剂量验证试验,初始生物负载确定后，则可确认验证剂量。通过查,ISO 11137-2-2006,中的表,9,得出所需验证剂量。并按验证剂量对一批产品中的,10,份样品进行辐照处理。无菌保证水平为,10-2,。然后对,10,份辐照样品进行无菌试验。,第三步：结果解析,如果,10,份样品中不超过一份样品显示阳性，则接受设定的验证剂量，所选的灭菌剂量被验证。如果,2,份样品显示阳性，必须做第二次剂量验证。,第四步：灭菌剂量验证,从另一批样品中选出,10,分样品用灭菌剂量（,VDmax Dose,）进行辐照，对辐照后样品进行无菌试验，如果没有阳性结果出现，则所选灭菌剂量（,VDmax Dose,）验证通过。,产品族的确定,初始污染菌检测,回收率检测,微生物负载,若批平均生物负载,总平均生物负载2，,取最高批次平均值,表9,10件样品25kGy辐照,无菌检测,查得剂量辐照10件样品,无菌检测,剂量场分布测试,结果分析,10个样品不超过1个阳性,无阳性,原材料,生物负载,堆积密度,接受验证,是否基本一致，能否归为同一产品族,一个产品族,多个产品族,分开做 剂量确定,若批平均生物负载,总平均生物负载2，,取总平均生物负载,回收率检测,取标准包装产品,5,件，将测试产品选择多次洗脱进行回收率测定，反复洗脱四次培养记数，计算回收率。,计算公式：回收率（,%,）,=,洗脱,1,细菌数量（平均数）,/,总洗脱细菌数量,100%,；,样品号,每次洗脱的细菌总数（,cfu/,件）,回收率（,%,）,洗脱,1,洗脱