抗凝药物的发展普通肝素戊糖

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,#,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第1页,血栓栓塞事件流行病学,肥胖,家族史,高血脂,吸烟,糖尿病,高血压,缺乏运动,高龄,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第2页,血栓形成机制,血管壁,血液成份,血流,改变,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第3页,血栓栓塞事件危险原因,血流,卧床,、,手术后,、产后、妊娠、肥胖、,休克,、,心衰,血管,创伤,、烧伤、下肢手术、,脓毒血症,、静脉曲张、,导管,血液,癌症,、,感染,、避孕等药品、,血液病,、,肾病综合征,、遗传病、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第4页,血栓栓塞事件处理策略,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第5页,凝血系统,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第6页,抗凝三个阶段,普通肝素,1936,开始用于临床,低分子肝素,1980,开始用于临床,Xa,因子抑制剂,开始用于临床,针剂当前中国已经上市,(GSK,唯一生产,),片剂刚才开始在中国开展上市工作,(,当前有四家企业在申报阶段,)?.,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第7页,肝素抗凝机理,AT,对因子,a,亲和力强于凝血酶,70,倍,抗凝血活酶共6种其中,AT-,活性最强，占体内总抗凝作用50-67%,肝素能与,AT,中带正电赖氨酸残基结合，使其构型改变，暴露出精氨酸活性位点，更易于凝血因子丝氨酸活性部位结合，加紧它们灭活（达,1000,倍,）,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第8页,普通肝素（,UFH,）,1916,年由,Maclean,发觉,.,1936,年作为抗凝剂首次用于人类,.,多数为从,猪肠粘膜,中提取,.,为葡胺聚糖，,异质性,，分子量均值约,15000D,，静脉给药、,10min,起效,经过激活抗凝血酶,而发挥抗凝作用，但非特异性，血浆蛋白可与,AT-,竞争性结合，从而减弱其抗凝活性，造成,UFH,生物利用度下降,.,有污染风险,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第9页,普通肝素（,UFH,）,费用低,肾功效不全病人能够使用,孕妇也可使用,.,半衰期较短，约,1,小时,.,个体差异大,用药期间必须监测出凝血时间或个别凝血活酶时间,诱发血小板降低,皮肤过敏,长久应用会骨质疏松,可用硫酸鱼精蛋白静注有效中和，通常,1mg,鱼精蛋白能中和,100,单位,UFH,。,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第10页,低分子肝素（,LMWH,）,1980,年由,Holmen,首先报道,经过化学或酶解聚从,UFH,长链,中取得,.,分子量,4000,6500D,主要分钠盐和钙盐,.,能特异性地与抗凝血酶,结合，不受血浆蛋白影,响，低剂量,LMWH,即能发挥出众抗凝活性,半衰期较长，为,UFH,2,4,倍,皮下注射，可依据体重调整剂量，不需要试验室监,测，即使在门诊治疗也非常安全,出血危险性小,有污染风险,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第11页,其它抗凝药品,华法林钠,VitK,拮抗剂。,、,、,、,和蛋白,C,、蛋白,S,等。,水蛭素,TFPI,蛇毒类 如蝮蛇抗栓酶,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第12页,与,UFH,比较,LMWH,优势,LMWH,成份均匀，分子量分布相当靠近4500,Dlt.:,对因子,Xa,含有高度特异性作用,与血浆蛋白和血小板相互作用少,抗,Xa/,抗,IIa,比值比,UFH,高,3,倍:,是强效抗血栓药品,疗效好，出血危险性小,与,UFH,相比，,LMWH,半衰期长，生物利用度高,每日注射,12,次,临床疗效和生物学效果能够预测，重复性好,不需要监测,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第13页,作用机理,肝素抗,Xa,因子和抗,IIa,因子活性伴随分子量改变而改变,Anti-Xa activity,Anti-IIa activity,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Activity(U/mg),抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第14页,不一样低分子肝素区分,Mw (Da),分级分离方法,Enoxaparin-,钠,3500-5500,-,抽取裂解,-,碱,Nadroparin-,钙,3600-5000,脱氨基裂解,亚硝酸,Reviparin-,钠,4500-5000,脱氨基裂解,亚硝酸,Dalteparin-,钠,5600-6400,脱氨基裂解,亚硝酸,Tinzaparin-,钠,5600-7500,-,抽取裂解,-,肝素酶,Certoparin-,钠,6000-6700,脱氨基裂解,硝酸异戊酯,UFH 5000-30,000,从猪或者牛组织中抽取,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第15页,低分子肝素与普通肝素分子量比较,依据,HPLC,分析图做出,Fraxiparine(,速碧林),和普通肝素分子量分布图,X=4,500500,X=15,0006,000,FRAXIPARINE,UH,2,000,6,000,10,000,20,000,Molecular mass(dalton),抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第16页,低分子肝素钙特点,1,、最先应用于临床并取得临床证据,临床用药最广泛,.,2,、平均分子量,4500,道尔顿，窄谱,.,3,、心功效不全时须限钠，对,MI,、,UA,时应用钙盐有利,.,4,、慢性肾病长久血透病人，往往有高钠低钙，所以低分子,肝素钙更有利,.,5,、钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较猛烈,病人耐受性差,.,6,、不含防腐剂,.,7,、抗,Xa,因子、抗,IIa,因子比值最大（,3.2,：,1,）,含有更大抗血栓形成作用，更小危险性,.,8,、钙盐较少出现皮肤瘀斑,钠盐用后瘀斑,病人依从性差,.,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第17页,Xa,因子抑制剂,-,璜达肝癸钠,1982,：戊糖被首次化学合成,(Toulouse,France),1988:,取得化合物专利（专利号：,EP0084999B1,）,:,璜达肝癸钠被同意用于骨科大手术后,VTE,预防,:,璜达肝癸钠被同意用于,VTE,治疗,:,璜达肝癸钠被同意用于腹部手术,VTE,预防,:,璜达肝癸钠被同意用于内科病人,VTE,预防,:,璜达肝癸钠被同意用于,ACS,:,璜达肝癸钠在中国上市,(,年,10,月,),抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第18页,璜达肝癸钠（安卓）主要成份药理作用,主要成份为璜达肝癸钠，为全球独家生产化学制剂，化学合成,成份单一。,药理作用与肝素和低分子肝素不一样，安卓,选择性抑制,Xa,因子，抗凝作用更轻易掌控，到达疗效与安全完美平衡。,-,与,UFH,和,LMWH,抗凝药品不一样,化学合成确保了产品稳定性,降低了个体差异,.,-,与,UFH,和,LMWH,抗凝药品不一样,完全化学合成,不含起源于动物成份,降低了生物源性污染风险,.,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第19页,磺达肝癸钠临床主要应用范围及循证,治疗,VTE,治疗,DVT,和,PE,REMBRANDT,MATISSE-DVT,MATISSE-PE,预防,VTE,骨科大手术,PENTATHLON,PENTATHLON,PENTAMAKS,EPHESUS,PENTHIFRA,PENTHIFRA PLUS,内科患者,ARTEMIS,腹部手术,PEGASUS,APOLLO,治疗,ACS,治疗,NSTEMI,和,STEMI,PENTALYSE,PENTUA,ASPIRE,OASIS 5,OASIS 6,50 000,例患者,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第20页,Xa,因子抑制剂临床,DVT,预防和治疗,骨科预防血栓效果较低分子肝素（克赛）更加好,总危险性降低了,55.2%(P=0.000000000000000001).,骨科预防和治疗血栓不增加出血倾向,.,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第21页,Xa,因子抑制剂临床,ACS,治疗,安卓,ACS,抗凝治疗较低分子肝素（克赛）出血降低最少,50%,。,安卓,ACS,抗凝治疗较低分子肝素（克赛）疗效高最少,17%,OASIS-6,证实安卓可有效用于,STEMI,患者，而低分子肝素没有此适应症,。,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第22页,Xa,因子抑制剂,新一代抗凝药品,有别于肝素和低分子肝素，含有新里程碑意义,.,临床效果和安全性又向前跨了一大步,.,因子 即接触因子，内源性凝血开启因子。当血管腔内滤器或支架植入，或血管旁路手术，或者血管腔内操作时，必定招致,因子激活，此时提议应用,UFH,。,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第23页,璜达肝癸钠（安卓）有何优势,新一代抗凝药品,有别于肝素和低分子肝素，含有新里程碑意义,.,临床效果和安全性又向前跨了一大步，选择性抑制,Xa,因子，抗凝作用更强,出血风险更少,更轻易掌控。,安卓,DVT,预防效果显著，安卓,比低分子肝素降低最少,50%,骨科大手术后,DVT/PE,发生，且不增加出血风险。,安卓,ACS,抗凝治疗较低分子肝素出血降低最少,50%,，疗效高最少,17%,，且可用于,STEMI,患者。,与血小板无相互作用，临床上无显著,HIT,风险。,一日一次，无需依据体重调整剂量。,化学合成药品成份稳定单一,无肝素和低分子肝素存在生物污染风险。,抗凝药物的发展普通肝素戊糖,第24页,