肠道激素在肥胖与糖尿病中的作用

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,肠道在肥胖与糖尿病,治疗,中的作用,研 究 背 景,肠,-,胰岛素轴的发现,胃肠激素的种类和作用,基于肠道内分泌学的治疗,应 用 前 景,研究背景,研究背景,Estimates of diabetes prevalence in world regions,14.2,17.5,23%,15.6,22.5,44%,26.5,32.9,24%,1.0,1.3,33%,9.4,14.1,50%,World,2000=151 million,2010=221 million,Increase:46%,84.5,132.3,57%,研究背景,研究背景,2,型糖尿病,胰岛素,分泌缺陷,胰岛素,抵抗,肥胖,研究背景,研 究 背 景,肠,-,胰岛素轴的发现,胃肠激素的种类和作用,基于肠道内分泌学的治疗,应 用 前 景,二十世纪,70,年代,胆囊收缩素（,CKK,）,1995,年，,Pories,等,实施胃转流手术（,GBP,）治疗病态肥胖症后，糖尿病的治愈率高达,80%,肠,-,胰岛素轴的发现,Pories,et al.Ann Surg,1995,222(3):339-352.,“在糖代谢方面，胃肠道是重要调节器官”,吸收葡萄糖入血,分泌多种血糖调节激素,胆囊收缩素,(cholecystokinin,，,CKK),抑胃多肽,(gastric inhibitory polypeptide,，,GIP),胰高血糖素样肽,-1(glucagons-like peptide-1,，,GLP-1),Ghrelin,肽,YY,（,PYY,）,。,肠,-,胰岛素轴,维持血糖稳定,研 究 背 景,肠,-,胰岛素轴的发现,胃肠激素的种类和作用,基于肠道内分泌学的治疗,应 用 前 景,GLP-1,功能,刺激葡萄糖,依赖性胰岛素,分泌,抑制,胰高血糖素,分泌,抑制,胃排空,作用于,CNS,产生饱腹感,增加,糖原、脂肪,合成,GLP-1,由肠道,L,细胞分泌,具有多重功效,半衰期仅数分钟，在体内很快被二肽激肽酶（,DPP-,）降解而失活，并从肾脏清除,作用于,CNS,产生饱足感,增加糖原、脂肪合成,GLP-1,刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌,促进胰岛素原合成,促进胰岛素基因表达,促进胰岛素释放,保护胰岛功能,诱导新生胰岛,细胞的生成,抑制,细胞凋亡,作用于,CNS,产生饱足感,增加糖原、脂肪合成,GLP-1,改善胰岛素敏感性,增加肝细胞和骨骼肌的糖原合成,增加脂肪合成,抑制胰高血糖素分泌,继发性，可能通过激活,细胞上,GLP-1,受体,减少食物摄入,作用于,CNS,，激活弓状核、下丘脑室旁核、孤束核及小脑后肢（,postrema,）区域神经元，产生饱腹感,抑制胃排空,GLP-1R,+/+,和,GLP-1R,-/-,小鼠盐水或,STZ,注射后 胰岛细胞凋亡、血糖、血胰岛素变化,J Biol Chem.2003 Jan 3;278(1):471-8.,GLP-1,受体激动剂能减少糖尿病小鼠的胰岛细胞凋亡,J Biol Chem.2003 Jan 3;278(1):471-8.,作用于,CNS,产生饱足感,增加糖原、脂肪合成,GIP,抑胃多肽、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽,由十二指肠和空肠的,K,细胞分泌,血液中,GIP,浓度与饮食成份密切相关,葡萄糖,脂肪,氨基酸,高脂饮食会明显增加,GIP,的分泌,过剩营养导致肥胖的关键激素之一,GIP,作用于,CNS,产生饱足感,增加糖原、脂肪合成,GIP,与其七次跨膜的,G,蛋白偶联受体相结合,调节脂肪细胞的分化成熟,调控脂肪细胞的脂解及再酯化,增加脂蛋白酯酶（,LPL,）的合成、分泌及活性，从而促进甘油三酯的贮存,促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取,加速肥胖和胰岛素抵抗的形成,产生高胰岛素血症,作用于,CNS,产生饱足感,增加糖原、脂肪合成,GIP,动物试验,GIP,受体基因敲除鼠,GIP,受体拮抗剂,减少小肠,K,细胞,GIP,分泌,有效抑制脂肪合成、,控制肥胖、减少体重增加,作用于,CNS,产生饱足感,增加糖原、脂肪合成,Ghrelin,由,28,个氨基酸组成，第三位丝氨酸残基乙酰化后成为活性形式,主要由胃底和近侧小肠分泌,目前惟一已知的具有外周活性的促食欲激素,“,饥饿激素,”,作用于,CNS,产生饱足感,增加糖原、脂肪合成,Ghrelin,增进食欲,增加下丘脑神经肽,Y,（,NPY,）的表达，产生定时的饥饿感和进食欲望,抑制胰岛素分泌,和其受体均在胰岛细胞有表达，旁分泌机制,拮抗胰岛素介导的细胞内糖代谢的信号机制，减少外周糖的利用,抑制能量消耗和脂肪分解,Karra E Cell.Endocrinol.doi:10.1016/j.mce.2009.06.010.,作用于,CNS,产生饱足感,增加糖原、脂肪合成,PYY,由,36,个氨基酸组成的多肽,与,GLP-1,储存在肠道,L,细胞内，餐后分泌入血,远端肠道中,PYY,浓度比近端高,以结肠直肠中最高。,存在,PYY3-36,和,PYY1-36,两种形式,目前大多数研究认为，在啮齿类、灵长类和人类中,PYY3-36,有减少食欲的作用,作用于,CNS,产生饱足感,增加糖原、脂肪合成,PYY,一般认为,PYY3-36,通过,Y2,受体发挥厌食作用,在,Y2,受体基因敲除小鼠中输注,PYY3-36,不影响小鼠食欲,大鼠中,PYY3-36,的厌食作用可被,Y2,受体拮抗剂所阻断,生理剂量的,PYY3-36,介导餐后饱食感,超生理剂量的血浆,PYY3-36,水平本身可以引起恶心及反胃等不适感觉,作用于,CNS,产生饱足感,增加糖原、脂肪合成,PYY,肥胖人群中,PYY3-36,水平降低，予,PYY3-36,后,患者摄食量明显减少,提示肥胖患者并不存在,PYY,抵抗状态,长期外周给予,PYY3-36,治疗，啮齿类动物在摄食量和体重均有明显下降,其他可调节摄食的激素,胰多肽（,PP,，,pancreatic polypeptide,）,胰岛,PP,细胞生成,在进餐后释放入血,通过中枢作用减慢胃排空，减少摄食量,静注后,24,小时内摄食量均有下降,胃酸调节剂（,Oxyntomodulin,）,与,GLP-1,相类似,也是胰升血糖素原基因的产物,进餐后释放入血,可能通过,GLP-1,受体发挥作用,减少摄食，增加能量消耗,胆汁酸,胆汁酸,多功能信号分子,它的多种受体,G,蛋白偶连胆汁酸受体（,TGR5,）,，,细胞核法尼酯衍生物,x,受体,(FXR),，,孕烷,X,受体,(PXR),，,结构性雄烷受体,(CAR),在调节脂质、糖代,谢平衡和能量消耗中发挥协同作用,胆汁酸和受体及调控的信号途径已经成为肥胖、,2,型糖尿病治疗的新靶点。,FXR,FXR,主要表达于肝脏、小肠组织，在心脏和脂肪组织中也有一定表达,活化的,FXR,通过调节不同转录因子的转录活性，从而在脂类代谢、肝糖异生、糖原合成、胰岛素敏感性中发挥作用,增强胰岛素合成和分泌,：,FXR-KLF11(Kruppel like factors),信号途径有重要作用,增强肝和胰腺摄取葡萄糖,：,增加,Akt,的磷酸化作用和葡萄糖转运蛋白,GLUT2,易位到胞膜,抑制糖异生基因,FXR,的作用,调节脂肪细胞的分化和功能,FXR,兴奋,PPAR,信号通路,FXR,抑制,Wnt/-catenin,信号通路,FXR,的作用,TGR-5,TGR5,主要表达在棕色脂肪组织和骨骼肌,中,通过,TGR5,，胆汁酸能够刺激小肠中,GLP-1,的分泌,，,刺激棕色脂肪组织和骨骼肌中的能量消耗,促进肠内分泌细胞释放,GLP-1,与线粒体氧化磷酸化和随之,ATP/ADP,比值变化引起,KATP/Cav,通道开放,和,关闭有关,G,蛋白偶连受体中的,GPR40,，,GPR119,和,GPR120,与,TGR5,一起,调节肠道,GLP-1,释放,TGR-5,的作用,促进棕色脂肪和肌肉中的,能量消耗,依赖胆汁酸,-TGR5-cAMP-2,型脱碘酸酶（,D2,）的信号转导通路,胆汁酸成为联系进食与能量代谢的重要信号,TGR-5,的作用,肠道菌群失调,肠道栖息着大约,10,14,数量级的微生物，主要由细菌组成,，,菌株种类有,40000,种以上，其中大部分不可培养,数量庞大的肠道菌群和宿主形成一个超级生物体，相互作用，生态共享，影响着人体的生理代谢，并为宿主提供不具备的酶和生化代谢通路,肠道菌群失调与宿主消化、营养、代谢、免疫防御等方面密切相关,研 究 背 景,肠,-,胰岛素轴的发现,胃肠激素的种类和作用,基于肠道内分泌学的治疗,应 用 前 景,外科治疗,内科治疗,基于肠道内分泌学的治疗,限制型,可调节胃束带术、,袖状胃切除术等,吸收,不良型,胃转流术,、胆胰分流术、,十二指肠转位术等,外科手术治疗,Mutch DM,Fuhrmann.PLoS One,2009,4(11):e7905.,外科手术治疗,Ferchak,等：前瞻性对照研究，合并肥胖症的,2,型糖尿病患者进行胃转流术后，不需要降糖药物并能长期保持血糖正常的例数明显高于非手术组，与糖尿病相关的并发症发生率和病死率大大降低,Dixon,等：随机对照研究，手术组两年后平均,BMI,下降程度和糖尿病缓解率均大于传统治疗组,Lee,等：随访腹腔镜下胃转流术者，合并,2,型糖尿病或空腹血糖受损者术后,1,年体重平均下降,32.1%,，,89%,以上的患者血糖恢复正常，且平稳保持,5,年,外科手术治疗,国内,最早于,2004,年展开此类课题研究,2009,年开展胃转流手术对伴有肥胖的,2,型糖尿病的临床治疗,目前全国已有万余例患者实施手术，糖尿病治愈率达,92.6%,以上,外科手术治疗,前肠假说,Rubino,等：由于消化路径的改变，减少了食物对十二指肠和近端空肠上皮细胞的刺激，使得“胰岛素抵抗因子”如,GIP,等的释放减少，从而降低其刺激胰岛细胞分泌过量胰岛素的功能，减轻胰岛素抵抗。,后肠假说,Cummings,等：未经充分消化吸收的食物提前到达末端回肠，刺激,L,细胞分泌,GLP-1,和,PYY,，从而抑制食欲、胃排空和胃肠蠕动，降低血糖,Efthimia Karra.Trends in Endocrinology and Metabolism,2010,21:337344,GBP,术后肥胖和,T2DM,缓解机制,餐后,GLP-1,水平均,OBES SURG,（,2009,）,19,：,217-229,内科药物治疗,GLP-1,类似物,GLP-1,受体激动剂,DPP-,抑制剂等,研 究 背 景,肠,-,胰岛素轴的发现,胃肠激素的种类和作用,基于肠道内分泌学的治疗,应 用 前 景,针对激素不同作用，开发新型药物,GLP-1,受体激动剂，,DPP-IV,抑制剂,GIP,：阻断或削弱其生物活性，干扰,GIP/GIPR,信号 通路,Ghrelin,：抑制分泌，降低食欲,PYY,：增加剂量水平,胰多肽,：长效食欲抑制剂,胃酸调节剂,：减少摄食增加能耗，其多肽类似物可能在肥胖治疗领域更有前景,应用前景,胃电刺激,胃电刺激能有效地减少食物摄入和,减轻,体重，改善血糖,长脉冲电刺激、短脉冲电刺激及串脉冲电刺激。长脉冲电刺激频率接近胃慢波生理频率，短脉冲电刺激频率常数倍于胃慢波生理频率,研究已表明胃电刺激是治疗肥胖、胃动力障碍性疾病的一种新的、有效的方法，但其临床效果需要更多研究来证实。由于个体对电刺激的敏感性差异较大，电刺激参数的选择必须个体化，因此，需要反馈调节系统用来确定最佳治疗参数,胃电刺激,2009,年，,欧洲,一个,前瞻性多中心开放性研究中，纳入,13,个口服抗糖尿病药物但血糖控制不佳（,HbA1c,范