软组织肉瘤的化疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,软组织肉瘤的化疗,软组织肉瘤,概念：,软组织是人体分别最广泛的组织，包括除淋巴造血组织外的非上皮组织，即纤维、脂肪、肌肉、间皮以及分布于这些组织中的血管、淋巴管和外周神经组织。,发病率：,12/10万，占恶性肿瘤的1。,病因：,多环羟化合物、除锈剂中的苯氧基酸。,石棉与间皮瘤；砷与隆突性皮肤纤维肉瘤,特点：,分布广、类型多,瘤细胞形态结构相似多,良恶性鉴别困难多,躯干尤其大腿多,易形成“假包膜”而误认为良性，致使复发多,除胚胎性横纹肌肉瘤、恶纤组、滑膜肉瘤外，以血型转移为多。,免疫,组,化：,角蛋白,上皮、肌上皮,波形蛋白,间叶分化标志,结蛋白,肌分化标志,肌动蛋白,平滑肌、横纹肌、肌上皮、,肌母细胞、血管内皮,肌凝蛋白,横纹肌强阳性,层连蛋白,平滑肌、雪旺细胞基底膜,肌球蛋白,骨骼肌特异,免疫组化,VIII,因子相关抗原,血管内皮细胞,S,100,外周神经、黑色素细胞、,LCA,全白细胞标志,嗜铬素,神经内分泌,HMB45,黑色素细胞,酸性磷酸酶,骨及软骨,神经元特异性稀醇化酶,神经内分泌细胞、神经母,细胞,免疫组化,间叶源性肿瘤标志物是间叶细胞或组织的固有成分，这些细胞来源的肿瘤均有不同程度表达，在区别上皮和间叶性肿瘤中，这些标志物具有特别重要意义。这些标记物对不同间叶组织具有一定特异性。,波形蛋白（,Vimentin）,作为间叶组织中间丝，是最常用的间叶组织广谱标志物，它存在于全身所有间叶细胞及其肿瘤细胞，尤其在低分化癌与肉瘤鉴别中最常用。,Vimentin,主要分布于间叶细胞及其起源的肿瘤组织，而上皮细胞及其肿瘤一般不含此蛋白。常用于间叶来源的恶性肿瘤如间皮瘤、滑膜肉瘤、脑膜瘤等诊断，该抗体对癌与肉瘤、恶性黑色素瘤与癌、胸腺瘤与淋巴瘤、未分化癌与小细胞间叶肿瘤的鉴别诊断具有重要参考意义。,结蛋白,(,Desmin),和,肌特异性肌动蛋白,(,MSA),结蛋白是一种肌细胞的特异性中间丝,广泛分布于平滑肌细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞和肌上皮细胞。上述细胞来源的良恶性肿瘤,desmin,阳性反应。其在肿瘤中表达的特点是高分化高表达，低分化低表达。,肌特异性肌动蛋白是肌细胞内具有收缩功能的微丝蛋白。这两种标志为广谱肌细胞标志，它们可同时标记横纹肌、心肌和平滑肌肿瘤细胞。,平滑肌肿瘤,结蛋白,(,Desmin),和,肌特异性肌动蛋白,(,MSA),在,平滑肌细胞来源的良恶性肿瘤呈阳性反应。除此之外：,平滑肌,肌动蛋白,(,SMA),是一种标记平滑肌的肌动蛋白，主用于检测血管平滑肌、平滑肌瘤和平滑肌肉瘤、肌上皮细胞和肌上皮瘤等。,平滑肌,肌球蛋白（,SMM,）,主要用于标记血管和内脏平滑肌细胞以及肌上皮细胞，它被认为是平滑肌较为特异和可靠的标记，有助于间叶肿瘤的诊断和分类。,横纹肌肿瘤,除,结蛋白,(,Desmin),和,肌特异性肌动蛋白,(,MSA),标记横纹肌肿瘤外、肌红蛋白,(,myoglobin),，,横纹肌肌动蛋白,a-sr-1,，,肌细胞生成素,(,myogenin),和肌核酸蛋白,MyoD1,均为横纹肌细胞较特异性标志,.,肌红蛋白,(,myoglobin),，,横纹肌肌动蛋白,a-sr-1,对分化良好的肿瘤高度表达。阳性颗粒定位于细胞浆，对于某些低分化横纹肌肿瘤则应用,MyoD1,和,Myogenin,更理想，它们的免疫表型为核型表达。,间皮细胞肿瘤,间皮细胞是被覆于所有浆膜,(,胸膜、腹膜、心包膜等,),表面的单层扁平上皮。组织学间皮细胞具有双向分化潜能，免疫组化呈,CK,和,Vimentin,双向表达。间皮细胞,MCA(HMBE1),是间皮较特异性标志物。钙结合蛋白,(,Calretinin),是一种较理想的间皮细胞标记物,。这些标记存在于瘤细胞浆和胞膜。间皮细胞一般不表达,CEA,和,CA19-9,等腺癌标志。,纤维组织细胞肿瘤,纤维组织细胞表型的早期标记物，包括,1-,抗胰蛋白酶,1AT,、,1,抗糜蛋白酶,1ACT,和溶菌酶,lysozyme,，,它们共同作为纤维组织细胞标记。,CD68,是单核组织细胞较特异性标记物，它是恶性纤维组织细胞最理想的标记物。,血管内皮肿瘤,血管肿瘤分为血管内皮细胞、血管外皮细胞和血管球细胞发生的肿瘤，目前外皮和血管球细胞尚无特异性标志，血管内皮细胞及其肿瘤的标志物较多，第因子相关抗原,F,是由血管内皮细胞产生，它可作为血管内皮细胞肿瘤较特异性标志。,CD31,和,CD34,亦是血管内皮细胞常用的标记物，一般恶性内皮肿瘤首选,F,，,并结合,CD31,和,CD34,联合标记。,内皮细胞标记,CD34,CD34,是一种分子量为,105,120,KD,的单链跨膜蛋白，表达于早期淋巴造血干细胞、祖细胞、内皮细胞、胚胎纤维母细胞和某些神经组织细胞。现多用于标记血管内皮细胞，良恶性血管源性肿瘤的诊断和鉴别诊断。亦可用于各种肿瘤间质中血管生成的研究。目前,CD34,也是胃肠间质瘤较理想的标志物，胃肠道间质瘤中,80,90,阳性表达,CD34,。,说明：,1、,角蛋白、波形蛋白均可阳性的肿瘤有：上皮样肉瘤、滑膜肉瘤、恶性间皮瘤、上皮样血管肉瘤,2、,也可角蛋白阳性的肿瘤：恶纤组、硬化性脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤和脊索瘤。,纤维肉瘤,以大腿多见，,20,50,多发，发生在皮肤或皮下表浅部位多为分化较好、生长慢、不易转移的；发生在筋膜、肌肉、骨膜等深在部位者，多分化差，生长迅速、易复发、且常有血型转移。肿瘤常有清楚境界，圆形或椭圆形。,恶纤组,也称纤维黄色肉瘤，好发于中老年肢体的软组织，以下肢为主，胸壁、肺、骨骼也可发生。肿瘤呈浸润性生长，由纤维母细胞，肌纤维母细胞，组织细胞及原始间叶细胞混合构成。,局部复发和转移率高，一般建议做术后辅助治疗。,隆突性皮肤纤维肉瘤,属于纤维组织细胞性肿瘤，具有侵袭行强，局部复发率高，但很少发生转移的特点。易躯干四肢多发。,肿瘤生长慢，表现为皮肤的硬韧的平台状病变。镜下见均匀一致的成纤维细胞，围绕血管，形成明显的席纹状排列，核多形形不明显，但可见核分裂。,属低恶度肿瘤，以手术治疗为主。,脂肪肉瘤,是成人最常见的软组织肉瘤之一，好发于中老年，多发生在下肢、腹膜后、肾周及肩部。瘤体一般较大，深在，生长缓慢，呈境界结节状或分叶状，但无包膜。,来源于原始间充质细胞，而不是成熟的脂肪组织。,以手术治疗为主，一般不行化疗。,平滑肌肉瘤,比较少见，多发生在四肢，也可发生在大小血管壁、腹膜、纵隔等。瘤体一般较大，境界清，质地软，可有出血、坏死和囊性变。深部平滑肌肉瘤恶性度高，易转移。,皮肤与皮下较腹膜后的预后好，后者往往因肿瘤巨大，难以切除，死于局部扩展及远处转移。,横纹肌肉瘤,发病率较高，多见于儿童病例，占儿童恶性实体瘤的,10。胚胎型占2/3，平均年龄5岁。,属高恶性肿瘤，易出现淋巴和血型转移。,肉眼见肿瘤有明显界线，但无真包膜，质地较软，瘤内常有出血，坏死。,化疗效果较好。,横纹肌肉瘤,分三型：,多形性横纹肌肉瘤,45,岁以上，好发大腿，,生长迅速，侵袭性强,胚胎性横纹肌肉瘤,15,岁以下，常见头颈部,腺泡状横纹肌肉瘤,10,25,岁，多发在四肢预后差，易远处转移,血管肉瘤,发生在血管内皮的恶性肿瘤，好发于皮肤，以头颈部多发。其次是软组织、乳腺、肝、脾及骨等处，以男性老年人居多，发生在乳腺者，以,2030岁为多。,恶性度高，早期即可经淋巴和血型转移致肺、肝、骨等部位。治疗以综合治疗为主。,胃肠间质瘤,(,GIST,S,),是一组独立起源于胃肠道壁的间叶性肿瘤，与传统的平滑肌和神经鞘瘤不同。其基本肿瘤细胞为一种未定的或多能的梭形或上皮样间叶细胞（间质干细胞）病理特点为：表现的多样性，有不同数量的梭形细胞和上皮细胞组成。,KIT（,tyrosine kinase,CD,117,，),CD,34,，VIM，,阳性表达。,遗传学显示较频繁的14和22号染色体长臂的丢失。,分子生物学显示,ckit,基因外显子,11,的异常。,STI571,治疗的有效率70以上。,治疗原则,治疗关键：早期发现、早期治疗；首治的正确性和彻底性,综合治疗：有效彻底切除原发肿瘤是治疗成功的关键。通过诱导或辅助放化疗，,最大可能,保存肢体及脏器的功能的前体下，作最佳适度的手术切除，以保证疗病人的生活质量。,术后放疗：软组织肉瘤的特点是向周围组织的侵犯，针对那些残留的微小病灶，放疗可起到抑制作用，降低局部复发率。,术前放疗（传统或组织间插植）：使肿瘤体积缩小，有利于手术；周围血管的纤维化闭塞，较少了手术操作挤压引起的扩散机会。,化疗,软组织肉瘤较少淋巴转移，血型转移相对较多。约,4560的病人，在疾病的发展过程中会出现远处转移。,化疗是预防及控制其转移的重要手段。对于不能手术的晚期病人，化疗更是发挥着举足轻重的作用。,术前化疗：体积大，恶性程度高，不适于手术的病灶。,术后化疗：恶性程度高，易出现远处转移的病人,化疗的适应症,预后,肿瘤体积，大于,5,cm,的预后差,所在部位：表浅还是深在,组织学分级,分级的参考因素：,富于细胞的程度,细胞的异形或多形性,核分裂的多少及有无异常核分裂,膨胀性或浸润性生长,有无出血及坏死的程度,化疗,很多化疗药物多对儿童的横纹肌肉瘤有较好的疗效，但成人的软组织肉瘤对化疗的敏感性较差。单药有效率较高的药物有：,药物 有效性,CRPR（）,异环磷酰胺,30（1838）,氮稀咪胺,20（1025）,表,阿霉素,25（1032）,长春碱,8（616）,异环磷酰胺,Ifosfamide,异环磷酰胺为磷酰胺类衍生物，也是一种化疗前体药物，需要在进入体内经肝脏活化后才有作用。已经合成多年，但由于易引起出血性膀胱炎，直到,80年代有了尿路保护剂美司那(,Mesna),后才进入临床。,血浆等效剂量异环磷酰胺,3.5,gm,2,和,CTX 1gm,2,相等。,连续,5天给药可使,IFO,清除快，因而毒性减低而作用不减，尿中经羟基异环磷酰胺的排出因人而异，所以必须应用尿路保护剂。,异环磷酰胺,Ifosfamide,常用剂量为,2.53.0,gm,2,，,每日1次，静脉滴注，连续5天，每34周重复.,副作用：限制剂量提高的主要毒性为泌尿道刺激，如不给尿路保护剂有1840的病人可出现血尿。骨髓抑制也是剂量限制性毒性，白细胞和血小板下降常出现于给药后第812天。其他也可有恶心呕吐、脱发等。,氮稀咪胺,（,达卡巴嗪,Dacarbazine,DTIC,）,本品为嘌呤生物合成的中间体，进入体内后由肝微粒体去甲基形成单甲基化合物，具有直接细胞毒作用。主要作用于,G,2,期。抑制嘌呤、,RNA,和蛋白质的合成，也影响,DNA,的合成。,一次静脉注射后30分钟，血浆中浓度达最高峰。在06小时内由尿中排出45(50为原形药，50为代谢药)。不能通过血脑屏障。,用法,：联合用药时，每次,200,mgm,2,，,静滴，连用5天，3周重复1次。对于四肢的黑色素瘤，可用同样剂量作动脉内滴注。用注射用水溶解后只能在棕色瓶中保存13天，最好临时配制,氮稀咪胺,副作用,胃肠道反应：较明显，注射后1.5小时可出现恶心、呕吐或腹泻，28小时后可减轻或消失。,骨髓抑制：主要为白细胞及血小板下降，部分病人可出现贫血。高剂量应用时骨髓抑制更为明显。一般在用药后34周出现血象下降，第56周可恢复至正常水平。,局部反应：注射部位可有血管刺激。,表阿霉素,Epirubicin,作用机制：直接嵌入,DNA,核碱对之间，干扰转录过程，阻止,mRNA,的形成，从而抑制,DNA,和,RNA,的合成。此外，表阿霉素对拓朴异构酶也有抑制作用。为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。与阿霉素相比，疗效相等或略高。,用法：,7090,mgm,2,，,静脉注射，每3周1次。,表阿霉素,Epirubicin,特点：,动物试验结果显示表阿霉素在心脏的浓度低于阿霉素。,不能透过血脑屏障。尿中排出为注射剂量的,723，肾功能正常与否对本品的药代动力影