药物不良反应的防治

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,药物不良反应的防治,Contents,药物不良反应的基本概念,药物不良反应的类型及原因,药物不良反应的识别与监测,药物不良反应的防治原则,第一节 基本概念,药物不良反应,(adverse drug reaction,ADR):,合格,药品在,正常用法用量,下出现的与用药目的无关的或意外的,有害,反应。,ADR,质量事故；,ADR,医疗事故；,ADR,医疗责任,第一节 基本概念,药源性疾病,(drug induced diseases):,当药物引起的,ADR,持续时间较长、或者程度较为严重，造成某种疾病状态或组织器官发生持续的功能性、器质性损害，而出现一系列临床症状和体征。,药物不良事件,(adverse drug event,，,ADE):,药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。,不良事件、药物不良事件与药品不良反应之间的关系,误用、差错等,药品不良反应,质量问题,不良事件,药物不良事件,第一节 基本概念,非预期不良反应,(unanticipated adverse reaction):,不良反应的性质和严重程度与药品说明书或上市批文不一致，或者根据药物的特性无法预料的不良反应。,这类不良反应在上市前的临床试验中未被认识，往往在上市后造成损害，是上市后,ADR,监测的重要内容。,第一节 基本概念,严重不良反应,/,事件,(serious adverse event,，,SAE):,凡在药物治疗期间出现下列情形之一的称为,SAE,：,引起死亡；,立即威胁生命；,导致持续的,/,明显的残疾或机能不全；,致先天异常或分娩缺陷；,引起机体损害而导致住院或延长住院时间。,严重不良事件发生后,24h,内向有关部门报告,第一节 基本概念,新的药品不良反应,：药品说明书中未载明的不良反应。,药品不良反应监测：,对上市药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。,药物警戒（,pharmacovigilance,）：,发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学与活动。,第二节 药物不良反应事件,1.,“,海豹肢畸形,”,：,沙利度胺,该药在,17,个国家共引起海豹肢畸形儿一万多人。,2.,含汞药物与肢端疼痛病：,1939-1948,年仅英国死于含汞药物中毒的儿童,585,人。,3.,三苯乙醇与白内障：,几十万服药人中发生白内障的约有,1000,多人。,第二节 药物不良反应事件,4.,氨基比林与白细胞减少症,:,1931-1934,年仅美国死于氨基比林引起白细胞减少症的就有,1981,人，欧洲死亡,200,余人。,5.,孕激素与女婴外生殖器男性化：,1939-1950,在美国发现这样的病人达,600,多人。,6.,己烯雌酚与少女阴道癌：,1971-1972,年，仅,2,年美国收集,8-25,岁的阴道癌患者,91,名，其中,49,名患者的母亲在孕期肯定服用过己烯雌酚。,第二节 药物不良反应事件,7.,替马沙星事件：,截至,1992,年,6,月，,FDA,收到,318,例不良反应病例，包括溶血性贫血、弥漫性血管内凝血、急性肾衰、肝损伤、低血糖等。,8.,拜斯亭事件：,1997,年上市，,1999,年进入中国，,2001,年,8,月从全球市场撤出。,全球共收到,52,例拜斯亭产生,横纹肌溶解,致死的报告。,第二节 药物不良反应事件,9.,四咪唑致迟发性脑病，引起脑炎,2,万多例（,1986,年）。,10.1990,年我国有致聋儿童,180,余万人，其中药物所致耳聋占,60%,，约,100,万人，并以每年,2,4,万人的速度递增。,11.,龙胆泻肝丸导致肾损害,12.,欣弗事件（,克林霉素,磷酸酯,葡萄糖注射液）,13.,齐二药事件,蝮蛇抗栓酶致出血,环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜,历史事件的启示,1.,提高,临床前研究,水平，完善相关资料,2.,加强药品,上市前,的严格审查,3.,加强药品,上市后,的再评价,第三节 药物不良反应的类型与 原因,一 药物不良反应的类型,药品不良反应发生频率,很常见：,1/10,常 见：,1/100,，,1/10),少 见：,1/1000,，,1/100),罕 见：,1/10000,，,1/1000),极罕见：,1/10000,，包括个案报道,二 药物不良反应产生的原因,（一）,A,型药物不良反应产生的原因,1.,药动学改变,药物吸收,：药物及制剂，胃肠道功能，首关消除，药,-,药或药,-,食相互作用,药物分布,：血流量，药物脂溶性，与血浆蛋白结合,药物代谢,：代谢酶基因差异；,酶诱导或酶抑制作用,药物排泄,：肾小球滤过；竞争性肾小管分泌,2.,药效学改变,靶器官敏感性：普萘洛尔,诺乙雄龙,（二）,B,型药物不良反应产生的原因,1,、药物异常性：,药物有效成分分解，添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂，以及化学合成中的杂质。,不当的给药途径 如鱼腥草素钠,2,、病人异常性,特异质反应：葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶缺乏症,变态反应：过敏体质,第四节 药物不良反应的识别与监测,一 药物不良反应的,识别,药物与不良反应的因果关系,识别,要点（评估原则）,：,药物治疗,与,不良反应,的出现在时间上应有合理的先后关系（时序性）,符合药物的药理作用特征，并可排除药物以外因素造成的可能性,有相关文献报道,ADR,识别要点,4.,去激发,(dechallenge),反应,撤药的过程即为去激发。减量则可看作是一种部分去激发。,去激发后反应强度减轻，有利于因果关系的判断。,5.,再激发（,rechallenge,）反应,再次给患者用药，以观察可疑的,ADR,是否再现，从而验证药物与不良反应间是否存在因果关系。,ADR,识别要点,6.,病人用药史,病人在以前是否在用同一药物或相似药物之后有相同的反应,7.,应用安慰剂,在应用安慰剂后，反应是否仍然发生,二 药物与不良反应间的相关性,我国,药品不良反应监测管理办法,将,药物,与,药物不良反应,间的相关性分为,5,个等级：,Definite,（确切的）,Probable,（很可能的）,Possible,（可能的）,Doutful,（怀疑的）,Impossible,（不可能的）,标准,肯定,很可能,可能,可疑,不可能,合理的时间顺序,是,是,是,是,否,已知的药物反应类型,是,是,是,否,否,去激发可以改善,是,是,难以判定,难以判定,否,再激发重现,是,不明,不明,不明,否,反应可用其他因素解释,否,否,难以判定,难以判定,是,表,6-1,药物不良反应因果关系判断标准,第四节 药物不良反应监测（,Monitoring,）,一 药品不良反应监测的意义,1.,防止严重药害事件的发生、蔓延和重演；,2.,弥补药品上市前研究的不足,为上市后再评价提供服务；,3.,促进临床合理用药；,4.,为遴选、整顿和淘汰药品提供依据；,5.,促进新药的研制开发。,二,ADR,的报告范围,新药：,上市五年以内的药品（包括进口不足五年的药品）,老药：,即五年以上的药品，报告新的、严重的、罕见的不良反应。,三,ADR,的报告时限,一般药品不良反应病例，逐级、定期报告，应在发现之日起,3,个月内完成上报工作；,新的或严重的药品不良反应病例，应于发现之日起,15,日内报告；,死亡病例立即报告。,四 监测方法,1,、自发呈报系统,spontaneous reporting system,2,、医院集中监测系统,intensive hospital,1,自发呈报系统,(spontaneous reporting system),由国家或地区设立专门的,ADR,监察中心，负责收集、整理、分析由医疗机构和药品的生产与经营企业自发呈报的,ADR,报告，并反馈相关信息。又称为,黄卡制度。,优点：,简单易行、监测覆盖面大；,缺点：,有漏报现象。,黄卡系统,（,Yellow Card Ststem,）,自,1961,年“反应停”事件后，英国于,1963,年设立药品安全委员会。,1964,年以来实行,ADR,自发呈报制度即黄卡系统，采用黄色卡片以提高医务人员对,ADR,的警惕性。,黄卡发至全国医院及开业医师，以此作为药品上市后监测一种手段。药厂在法律上有义务将有关药物的任何不良反应上报,CSM,，对老药报严重的、罕见的不良反应，对新药要求报所有不良反应，对同时服用多种药无法确定何药为可疑药时，所有药都填上，并经专家评定，决定对报告取舍，有意义的报告储存电脑。重要的结论经小组委员会（,Subcommittee,）讨论，主席签字以“,ADR,专辑”通报全国。,如雌激素诱发血栓栓塞，心得宁引起眼皮肤粘膜病变都由此系统发现。,黄卡优点,1.,可使监测工作永久性地开展下去；,2.,信息广泛且具代表性；,3.,耗资,少,黄,卡,缺点,：,1.,易受呈报者主观偏见影响，漏报严重。,2.,不能提供用药总人数,3.,不能代表真正的反应发生数，无法计算发生率。,2,医院集中监测系统,（,intensive hospital monitoring,）,是指在一定的时间和范围内，根据研究目的详细记录,特定药物,的使用与,ADR,的发生情况。,病人源性监测,(patient-oriented monitoring),：以,患者,为线索了解用药及,ADR,情况。,药物源性监测,(drug-oriented monitoring),：以,药物,为线索对某一种或某几种药物的,ADR,进行考察。,优点：,结果可靠，数据丰富可信、随访方便，可以计算,ADR,的发生率和进行流行病学研究。,缺点：,需要人力物力多，因监测范围受限而代表性不强。,第五节 药物不良反应的防治原则（,prevention and cure,）,一,ADR,的预防原则,增强患者对,ADR,和药源性疾病的防范意识，提高用药的依从性。,详细了解患者病史、药敏史和用药史，对某药有过敏史的患者应终生禁用。,严格掌握药物的用法用量、适应症和禁忌症，并实施个体化给药。,注意药物相互作用，可用可不用的药物尽量不用；必须联用时，要兼顾疗效与,ADR,的需求。,用药过程中要观察患者的反应，必要时进行,TDM,。,杜绝人为的失误、差错发生。,预防措施,有些,ADR,是很难避免的，有些是可以避免的，用药时注意以下几点可预防或减少,ADR,：,了解患者的过敏史或药物不良反应史,这对有过敏倾向和特异质的患者十分重要,老年人多病，肝肾功能减退，用药品种,也较多，应提醒患者可能出现的不良反应,小儿，尤其新生儿，对药物的反应不同于成人,其剂量应按体重或体表面积计算，用药期间应,加强观察,。,孕妇用药应特别慎重，尤其是妊娠头三个月应,尽力避免用任何药物，若用药不当有可能致畸。,由于一些药物可经乳汁进入婴儿体内而引起不,良反应，故对哺乳妇女用药应慎重选择。,肝病和肾病患者，除选用对肝肾功能无不良,影响的药物外，还应适当减少剂量。,用药品种应合理，应避免不必要的联合用药，,还应了解患者自用药品的情况，以免发生药物,不良相互作用。,应用新药时，必须掌握有关资料，慎重用药，,严密观察。,用药过程中，应注意发现,ADR,的早期症状，,以便及时停药和处理，防止进一步发展。,应用对器官功能有损害的药物时，须按规定检查器官功能，如应用利福平、异烟肼时检查肝功能，应用氨基糖苷类抗生素时检查听力、肾功能，应用氯霉素时检查血象。,二,ADR,的治疗原则,1.,停药：停用可疑药物甚至全部药物。,A,型,停药或减量；,B,型,停药或换药,2.,对较严重的,ADR,和药源性疾病应进一步治疗：,（,1,）减少药物吸收：,皮下或皮内注射,-,使用止血带；,口服,洗胃、导泻、吸附剂,（,2,）加速药物排泄：利尿；改变尿液,pH,；透析,（,3,）使用特异性解毒药，并对症支持治疗,（,4,）解救过敏反应,要点回顾,基本概念：,ADR,、,ADE,、,SAE(,严重不良事件,),、药源性疾病、非预期不良反应、可疑不良反应、