LAMA+LABA在慢阻肺稳定期的临床应用进展

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,LAMA+LABA,在,慢阻肺稳定期的临床应用,进展,1,上海交通大学附属第一人民医院,周新,近期,目标,减轻症状,降低风险,缓解症状,改善健康,状况,改善运动,能力,预防疾病,进展,降低,死亡率,预防和治疗急性加重,远期,目标,稳定期慢阻肺管理的,目标,2,慢阻肺药物治疗的总体观点,1,药物治疗可以减轻症状，减少急性加重频率和严重程度，改善健康状况，增加运动耐量,3,慢阻肺患者应进行个体化的药物治疗，根据病情严重程度、药物适应证和治疗反应来选择药物,2,至今为止，没有一种治疗药物可以延缓肺功能的长期下降,3,慢阻肺稳定期药物治疗,患者,推荐首选,备选,其他可选,A,SAMA,或,SABA,LAMA,或,LABA,或,SABA,+,SAMA,茶碱,B,LAMA,或,LABA,LAMA,+,LABA,SABA,+/,SAMA,茶碱,C,LAMA,或,ICS+LABA,LAMA,+,LABA,或,LAMA,+,PDE4,抑制剂,或,LABA+,PDE4,抑制剂,SABA,+/,SAMA,茶碱,D,LAMA,和,/,或,ICS+LABA,ICS,+,LABA,+,LAMA,或,ICS,+,LABA,+,PDE4,抑制剂,或,LAMA,+,LABA,或,LAMA,+,PDE4,抑制剂,羧甲司坦,N-,已酰半胱氨酸,SABA+/SAMA,茶碱,2016,GOLD,4,主要,内容,5,一,LAMA+LABA,联用的理论基础,二,LAMA+LABA,联用的临床研究,三,LAMA+LABA,临床使用建议,一,LAMA+LABA,联用的理论基础,6,药理机制,：,LAMA+LABA,协同增效,两种药物相互作用机制可能基于以下：,交感神经和副交感神经的支气管扩张作用旁路相互独立,2,受体与,M,胆碱受体在大小气道中的分布不同,两种受体之间存在相互作用：阻断,M,胆碱受体可能增强,2,受体的活化,PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)257-267,2,受体,2,受体,支气管扩张,支气管扩张,膜外,膜内,7,PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)257-267,LAMA,vs.,LABA,受体分布不同，作用机制和强度各不相同,2,受体激动剂,抗胆碱能药物,受体分布,2,受体在呼吸系统中的分布十分广泛，不仅在气道平滑肌中存在，还在气道上皮、血管及内皮、肺泡,II,型细胞、肺组织内胆碱神经、感觉神经等均有分布。,人类,M,受体，尤其是,M,3,受体在大气道分布较多。,作用机制,激活,2,受体后，可松弛气道平滑肌，增强纤毛运动，增加粘液细胞分泌，减少乙酰胆碱释放，抑制炎症介质释放等多重效应。,M,受体分为,M,1,，,M,2,，,M,3,三种受体：,阻断,M,1,受体时，具有较弱的气道松弛作用,阻断,M,2,受体时，使胆碱能神经节纤维释放乙酰胆碱增加，气道收缩加剧,阻断,M,3,受体时，抑制胆碱能神经节纤维释放乙酰胆碱，使平滑肌松弛,噻托溴铵选择性作用于,M,3,受体。,作用强度,有效扩张各级气道，并具有多重作用。,主要松弛大气道。,8,临床研究：,LAMA+LABA,相加作用,（噻托溴铵,+,茚达特罗,）,Renard et al.Respiratory Research 2011,12:54,加大单药,LABA,剂量并不能进一步改善,FEV,1,，而联用,LAMA,或,LABA,，无论是当天或是,7,天之后都更加有效,不同患者对不同支气管舒张剂反应不同。同一患者在不同时间对同一支气管舒张剂反应不同,LAMA/LABA,对支气管平滑肌有协同作用,Thorax 2010;65:1086-1091,9,Renard et al.Respiratory Research 2011,12:54,新增加两个,LAMA+LABA,联合制剂（同一吸入装置）：奥达特罗,/,噻托溴铵（,5mcg/5mcg,24 hours,）,和福莫特罗,/,阿地溴铵,LAMA,联合,LABA,，证实比单用对,FEV,1,有更大的影响，比沙美特罗氟替卡松对肺功能更好改善。,联合使用作用机制和作用时间不同的支气管舒张剂，具有协同作用，可提高疗效，降低不良反应。,协同,作用,提高,疗效,新增,药物,GOLD2016,关于,LAMA+LABA,的,论述,10,二,LAMA+LABA,联用的临床研究,临床研究,LAMA/LABA vs LAMA vs LABA,Adv Ther(2015)32:523536,12,Adv Ther(2015)32:523536,临床研究,LAMA/LABA vs LAMA vs LABA,LAMA/LABA,联用，,对于,GOLD2,级或,GOLD3,、,4,级的慢阻肺患者，,FEV,1,改善均显著优于,LAMA,或,LABA,单用。,13,Adv Ther(2015)32:523536,临床研究,LAMA/LABA vs LAMA,LAMA/LABA,（噻托溴铵,/,福莫特罗）较单用,LAMA,改善深吸气量作用更强，作用时间持续约,24,小时。,LAMA/LABA,每日一次，与每日两次作用相当。,14,Prim Care Respir J,2012;21(1):101-108,芜地溴铵,/,维兰特罗：第三阶段研究,15,Donohue et al.Respir Res 2014;15:78,OPTIMO,研究,GOLD2016,更新治疗策略中，新增加引用一篇发表于,2014,年,Respir Med,上的文献（,OPTIMO,研究）,16,OPTIMO,研究设计和结论,方法：这是一项真实世界研究。,914,例接受支气管舒张剂和,ICS,维持治疗、,FEV,1,50%,且,急性加重次数,2,次,/,年的慢阻肺患者，随访,6,个月。其中,59%,患者继续,ICS,治疗；而,41%,患者撤除,ICS,，继续接受,两种,长效支气管舒张剂规律治疗,观察指标：研究开始和,6,个月观察期结束时，评估,FEV1,、,CAT,和急性加重发生情况,结果,：,两组患者在基线和随访,6,个月时的,FEV1,、,CAT,和急性加重发生情况相似,结论：在急性加重低,度,风险的慢阻肺患者中，撤除,ICS,而继续保留,两种,长效支气管舒张剂,（,LAMA+LABA,）,维持治疗是安全的,（,27%,患者撤激素后继续使用,LAMA+LABA,）,17,研究人数,：,103386,例,研究性质,：回顾性病例对照研究,患者特征,：年龄大于,55,岁,COPD,患者，,1990,年至,2005,年使用,ICS,治疗，至少使用一种呼吸系统药物如,2,受体激动剂，茶碱，异丙托溴铵或噻托溴铵和,ICS,，服药,1,年以上且,1,年内曾发生肺炎或至少在两个不同日期内发生肺炎,Samy Suissa,et al.Cheat,2015;148(5):1177-1183,ICS,撤退与肺炎发生风险率的研究,18,ICS,撤退后肺炎发生风险下降,37%,严重肺炎发生风险下降,37%,，与,ICS,的停用相关（,RR=0.63,，,95%CI,，,0.60-0.66,）,19,肺炎发生风险降低迅速，从第一个月的,20%,到第四个月的,50%,Samy Suissa,et al.Cheat,2015;148(5):1177-1183,氟替卡松相关严重肺炎风险降低更多（,RR=0.58,，,95%CI,，,0.54-0.61,）,布地奈德相关严重肺炎风险降低更少（,RR=0.87,，,95%CI,，,0.78-0.97,）,Samy Suissa,et al.Cheat,2015;148(5):1177-1183,ICS,的停用与严重肺炎的发生风险降低相关,，尤其,是氟替卡,松,20,Samy Suissa,et al.Cheat,2015;148(5):1177-1183,LAMA+LABA,较,ICS/LABA,肺炎,发生率更,低,Respirology,(2015)20,11531159,LAMA/LABA,肺炎发生率低于,ICS/LABA,21,LAMA+LABA,联用的临床依据小结,多项临床研究证实：,LAMA+LABA,较单一支扩剂更好改善肺功能；在改善患者健康状况，减少急性加重发生率以及在改善肺功能方面优于,ICS/LABA,。,对于低风险慢阻肺稳定期患者可撤除激素，继续长期使用单一支扩剂（,LAMA,或,LABA),，维持疗效；对于重度及以上患者（,FEV,1,50%),三药联合撤激素后，,LAMA+LABA,未增加急性加重风险,ICS,的停用与严重肺炎的发生风险降低相关，荟萃分析也证实,LAMA+LABA,较,ICS/LABA,肺炎发生率更低,22,2016,5,30,23,茚达特罗,-,格隆溴铵组和沙美特罗,-,氟替卡松组在,所有急性加重（轻、中及重度）率比比,较,茚达特罗,-,格隆溴铵组,1680 例患者，,沙美特罗,-,氟替卡松组,1682例患者,，研究表明在降低,COPD,所有急性加重的年发生率上，茚达特罗,-,格隆溴铵组不仅不劣于且优于沙美特罗,-,氟替卡松组，降低 11%,(3.59 vs.4.03;rate ratio,0.89;95%confidence interval CI,0.83 to 0.96;P=0.003),24,茚,达特罗,-,格隆溴铵组,和沙美特罗,-,氟替卡松组,在,第一次急性加重（所有程度，中重度及重度）的风险比比,较,茚达特罗,-,格隆溴铵组,第一次急性加重的发生时间优于沙美特罗,-,氟替卡松组,(71天 95%CI,60 to 82 vs.51天 95%CI,46 to57，风险比 0.84 95%CI,0.78 to 0.91,意味,风险降低16%,;P0.001).,茚达特罗,-,格隆溴铵组年发生中重度急性加重的风险更低,(0.98 vs.1.19;率比,0.83;95%CI,0.75 to 0.91;P0.001),且,首次中重度加重发生的间隔时间更长,。(风险比,0.78;95%CI,0.70 to 0.86;P0.001),在,首次重度加重发生的间隔时间亦更长,。(风险比,0.81;95%CI,0.66to 1.00;P=0.046).,25,茚,达特罗,-,格隆溴铵组,和沙美特罗,-,氟替卡松组,安全,性比,较,两组不良事件和死亡无统计学意义差别，,茚达特罗,-,格隆溴铵组肺炎发生率为,3.2%而沙美特罗,-,氟替卡松,组为,4.8%(P=0.02).,26,2015,10,27,研究性质：荟萃分析,患者特征：慢阻肺患者,药物使用：,LAMA+LABA,或,LABA+ICS,观察指标：肺功能，,TDI,值，急性加重率，,肺炎发生率，副反应，全因死亡率，,SGRQ,值,研究,方法,28,1,、,FEV,1,谷值,：分析,7,项随机临床试验中,4648,例可知，与,LABA+ICS,相比，,LAMA+LABA,升高了,76mL,，大于最小临床差异值,50mL,；,meta,分析显示具有中度异质性（,I,2,=68%,），具有药物差异的亚组间分析显示其具有很强的异质性（,I,2,=87.8%,），亚组内几乎无异质性，证明异质性是药物差异导致,研究结果,-meta,分析,29,2,、,SGRQ,值,：分析,5,项随机对照试验中,3382,例可知，与,LABA+ICS,相比，,LAMA+LABA,降低了,1.54,（,I,2,=75%,），但无临床统计学意义,研究结果,-meta,分析,30,3,、,TDI,值,：分析,4,项随机对照试验中,2666,例可知，与,LABA+ICS,相比，,LAMA+LABA,提高了,0.38,（,I,2,=49%,），但无临床统计学意义,研究结果,-meta,分析,31,4,、,副反应,：,分析,7,项随机对照试验中,464