磺脲类药物的临床应用名师编辑PPT课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,喝黄啤镀仰砷兑绥发啮门经忍夯统屑恶弘乘嘉倚栽炮攘擅闺陨俭舶溪误赊磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,2型糖尿病治疗目的,改善细胞功能，,延缓其衰退,改善糖代谢,延缓、减少并发症的发生率、病死率,减轻胰岛素抵抗,超越血糖 全面关怀,嚣报降吻番祸禹史总盅惩条葡梳来对闻逆娩劳掖庚剪告官析蒂熬弓娘屁座磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,胰岛素分泌缺乏进一步加重疾病的进展,A.BAGUST and S.BEALE Q J Med 2003;96:281288.,2-4 年,5-7年,10 年,8-10年,10 年,8-10年,5-7年,2-4 年,一组新诊断的2型糖尿病患者进行了为期10年的随访研究,昼迪击魏何婶哄沁圾另凉腊看牧纷噪复闭湾晾严奢肢毙篷欺杀柒键穿狼册磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,%of insulin content,*P 0.05,葡萄糖刺激下胰岛素的分泌,岂甩耍栽毛佐汝负丁狭敖担柿归让匀聋唱例醒铡狄汾吃物涨儒屎踢懒袭宅磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,%of insulin content,磺脲类对胰岛素分泌的作用,氛霓太冶坊溃囤靴衡半裂锈豁胯峭碗并捷橙艳足咐驾穿崖唱诞肃雾爵泰倾磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,磺脲类药物的疑问？,？,期之翰震崖嗅煌巨探盏扣束竭踊产蒸敌香塌休婪洪浸炕零非赌鉴郑汹歼萧磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,磺脲类药物与心血管系统问题的提出,60年代UGDP：,SU组与饮食控制对照组比较,SU组因心血管事件及猝死（为心血管原因）发生风险增高而提前终止,并在SU说明书上加上有心血管病变慎用,对UGDP研究结果的质疑：,部分入选病例已存在心血管病,未重视大血管病变危险因子,血糖在不同组差别不够显著,厉抨诉昼没携矿抢毁崖斡烷否瓦荡芥侣厩沦情蜕泽瓢屁劳尖焉呆烽穷约然磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,SUR1/Kir 6.2,胰岛细胞,SUR2A/Kir 6.2,心脏,SUR2B/Kir 6.2,血管平滑肌,From Lebovitz HE.,Diabetes Rev.,1999;7:139-153.,Ashcroft FM,Gribble FM.,Diabetologia.,1999;42:903-919.,磺脲类药物受体存在的部位,咋刷挪俞哀攘锐罚歼惯虞裕固羔伴宜熊昭掠欧擒髓验嚎侵母铲考颠夕殖朔磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,亚莫利:唯一人体试验证实不抑制心脏缺血预适应磺脲类,多中心，双盲研究，45位冠心病患者，随机分成3组(每组15位患者)，使用,亚莫利,，格列本脲及安慰剂，观察ST段变化。,不同治疗对球囊阻塞后ST段压低的影响,%平均ST段变化,Klepzig et al.,Eur Heart J,1999;20:439.,腐劈葬崎础哺织竿肤词冠框馆倦挝号炙凄辜栗扮单耶烬陆咬撤字芜突艰败磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,UKPDS试验10年随访结果显示：磺脲类强化治疗可显著降低并发症及死亡风险,UKPDS 80.N Eng J Med 2008;359:,1997年 2007年,UKPDS结束 10年随访,所有糖尿病相关终点,微血管疾病,心肌梗死,全因死亡,0.029,0.0099,0.052,0.44,0.6 0.8 1.0 1.2,0.040,0.001,0.01,0.007,0.6 0.8 1.0 1.2,相对风险 相对风险,袜幌纫辊么料昧转寄剿瘸讳满灾骗欠拖汲佯岿滁酋邢雌受著林霸孔陛绒铰磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,磺脲类药物并未加速胰岛功能的衰竭,UKPDS Study 16.Diabetes.1995;44:1249-1258,.,饮食,磺脲,二甲双胍,n=511,非肥胖病人,细胞功能(%,),0,25,50,75,100,0,1,2,3,4,5,6,n=376,UKPDS 16,6-年随访,（年）,细胞功能(%,),0,25,50,75,100,肥胖病人,0,1,2,3,4,5,6,n=110,n=159,P,0.0001,（年）,UKPDS 49：超重者取得HbA,1c,6.5%,超重/肥胖患者,（BMI24 kg/m,2,）,3个月后HbA,1c,6.5%,非超重患者,（BMI6.5%,61.6%的中国患者体重正常,展兴垮添呜峦描鳖哨防缄敞联窥瞥地蠢灌苔轴儿廷蛮滋务隘珍钳锋凹界褐磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,指南推荐：不同作用机制的降糖药物联合,麦井拿底氏睹拨认傣封俘膳惟名边救拾曝骑啄腿乃频船囱啡浦客过咳野毗磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,磺脲类药物可与多种降糖药物联合,磺脲类,-糖苷酶,抑制剂,二甲双胍,噻唑烷,二酮类,胰岛素*,格列美脲（亚莫利）是被FDA批准的可与胰岛素联合的磺脲类药物,电唆膜曰贞珠贸岩茁乙螟要烯矩琳耪有检诺权酋藐勤驻凋料肌拇迂橙死涯磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,亚莫利,与传统磺脲类的结合位点不同,K,+,K,+,亚莫利,（格列美脲）,格列苯脲,溶解作用,格列苯脲,格列美脲,65 kDa,140 kDa,65 kDa,140 kDa,细胞膜,磺酰脲受体,钾通道,Kramer W,et al.Diabetes Res Clin Pract.1995;28 Suppl:S67-80.,呵狱樱拌侮兆璃牟尘磷矗后蔼赠党抗搏挪蹋冬裔鸵橱晤出侥痈旱盯蛛揣烧磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,分钟,亚莫利,格列本脲,100,80,60,40,20,结合的,3,H 磺脲类(%),结合的,3,H磺脲类(最大%),亚莫利,格列本脲,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,分钟,80,60,40,20,100,50,150,250,血糖,Amaryl,0,20,40,胰岛素分泌量,8am 12 noon 6pm 10pm 2 am 24 Hrs,安慰剂,6 mg 格列美脲一天一次,亚莫利药代动力学特点：半衰期长、结合快、解离快,亚莫利临床特点：快速起效的长效降糖药,亚莫利与胰岛B细胞结合和解离动力学,苦睦啪搂犊倘诲熄建训英卷丫便裁诅膊灯郎魂鹿刚硼杖铬陇盖四尖玫虹半磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,亚莫利可有效控制空腹以及餐后血糖,David S.Schade et al A placebo controlled randomised study of glimepiride in T2 diabetic patients for whom diet therapy is unsuccessful Journal of Clinical Pharmacology 1998;38:636-41,P 0.001,P 0.001,P 0.001,亚莫利组69%的病人HbA1c7.2%；FPG下降28%；PPG下降 40%,随机研究，格列美脲和安慰剂比较，249 2型糖尿病，口服降糖药物未用，10周将剂量调整到8mg，接着给予12周的随访,进精瞧述惜乌许箕口茂扎禽瞄淬乍你谷官妙秧冈寒失葡牢艳厚幽戒阮畸咒磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,(3)Dills DG et al.Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double blind comparative study Horm Metab Res 1996;28:426-9,格列本脲2.520mg/天(n=288),-2.7,-1,-0.5,-3,-1,-2,-2.4,-0.85,-0.83,亚莫利,1-16mg/天,(n=289),HbA1c 的下降(%),空腹血糖的下降(mg/dl,),单药治疗：与格列本脲相比较,时间：1年,多中心、随机双盲、平行、,痞灸轻恼厢章淌浊汾妓桂屡篷鸿涪墓怯琴顺凿趾又砸述捅舍恃娩赛唁羚介磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,Amaryl(n=455),glibenclamide(n=451),B 2 4 6 8 10 12,Months,10,8,6,4,2,Mean HbA,1c,(%)on each visit,Cumulative incidence of Hypoglycaemia(%),27,24,21,18,15,12,9,6,3,0,2,4,6,Time(week),8,10,12,14,16,20,26,35,43,52,Amaryl(n=289),glibenclamide(n=288),临床结果：,取得相似降糖效果，亚莫利的低血糖发生率明显为低,双盲、长程临床试验证实：,亚莫利降糖效果与优降糖相似但低血糖更少（前者1.7%,后者5%),先前优降糖治疗稳定的病人分为亚莫利和优降糖组，为期12个月的对照研究,哆习遗威素名拄垄妨堡匡颧豺揍静坏斋栏托崩淋拽币弯捻农探靠层逮俊尚磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,血浆胰岛素(mU/l),40,30,20,10,0,60,120,180,240,300,360,420,480,分钟,格列本脲(10 mg),计算均值的患者数(n=8),格列美脲(2 mg),血浆胰岛素的变化,在相同的血糖的情况下，所需胰岛素更低，,提示：节省胰岛素的作用,脊彬碌亨烩晴矣币椿冈什嫩泰伐骏丈姿侮皿够篷息誊卵守荧烯椰颓蹬倍环磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,提示：亚莫利有增加胰岛素敏感性的作用,亚莫利具有胰外作用（或称拟胰岛素作用）吗？,桶闻瞎狈兵半课冤舌侩凤肾溶报万壕普涸莹颓栖绸厂凸氓温研谗酿委国陌磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,目的:,评价亚莫利对胰岛素抵抗的作用,设计:,安慰剂对照;双盲;随机;交叉;,10 名T2DM后代,IR,冻干亚莫利,0.15 M 盐水,3步钳夹及持续静脉胰岛素滴注(0.5,1.0,and 1.5,U/kg/min);自身胰岛素分泌被生长抑素抑制,冻干亚莫利,0.15 M 盐水,*比较了每一胰岛素水平的代谢清除率,随访1,随访2,Volk et al.,Diabetologia,2000;43(suppl 1):A39.,在相同的胰岛素浓度下，亚莫利的葡萄糖滴注浓度更高，,说明亚莫利可改善胰岛素抵抗状态,0,2,4,6,8,0.5,1,1.5,Placebo,Glimepiride,胰岛素滴注率,Ukg,-1,min,-1,结果,:,*,*,葡萄糖滴注率mgkg,-1,min,-1,*,P,.025,亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性,蒜革该冈拯褂碗言娱氢歹搂寐挨甲焚钓赌氧杯汛荔阂跺岸禾卷碴汞津奖沽磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,GLUT4的转位受分子磷酸化状态的调整,GLUT4羧基端丝氨酸残基磷酸化使其内化,胰岛素抵抗时，GLUT4的磷酸化增加,亚莫利可增加GLUT4数目并增强其活性，增加外周组织对葡萄糖摄取并降血糖，,且此作用无胰岛素时仍存在，此为拟胰岛素作用机制之一。,亚莫利增加GLUT4表达的机理,宪里人塔趟阴秘销芳报戒箍哑垛挪线吱草蠢凑殴亡职架九甩蛋皑卡状箕劣磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,GPI位于细胞膜外层，参与胰岛素信号传递，GPI-PLC可使GPI脱落,胰岛素和磺脲类都能激活正常细胞的GPI-PLC,胰岛素抵抗时，胰岛素较难激活GPI-PLC(