百赛诺预防药物性肝损伤课件

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,百赛诺预防药物性肝损伤,百赛诺预防药物性肝损伤百赛诺预防药物性肝损伤不同国家报道的抗结核药所致DILI发生率差别很大,为2 30,这可能与种族、社会经济状况、地理位置、研究方法、DILI诊断标准及当地病毒性肝炎流行状况等因素有关.总体上看,我国抗结核药所致DILI的发生率较高,为830,这也是DILI的最常见原因1;其他国家和地区的抗结核药所致DILI发生率:美国为1,英国为4,巴塞罗那为3.3,土耳其为0.8 18.药物性肝损伤DILI drug-induced liver injury抗结核药物最常见不良反应抗结核药所致DILI发生率较高的有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷丁、丙硫异烟胺和对氨基水杨酸钠等,较低的有氟喹诺酮类、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉霉素和阿莫西林/克拉维酸钾等,DILI。常发生在抗结核后3个月内Chin J Tubere Respir Dis，October 2013，Vol.36，No.10 肖和平是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。,百赛诺预防药物性肝损伤百赛诺预防药物性肝损伤百赛诺预防药物性,1,不同国家报道的抗结核药所致,DILI,发生率差别很大,为,2,30,这可能与种族、社会经济状况、地理位置、研究方法、,DILI,诊断标准及当地病毒性肝炎流行状况等因素有关,.,总体上看,我国抗结核药所致,DILI,的发生率较高,为,8,30,这也是,DILI,的最常见原因,1;,其他国家和地区的抗结核药所致,DILI,发生率,:,美国为,1,英国为,4,巴塞罗那为,3.3,土耳其为,0.8,18,.,药物性肝损伤,DILI,drug-induced liver injury,抗结核药物最常见不良反应,抗结核药所致,DILI,发生率较高的有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷丁、丙硫异烟胺和对氨基水杨酸钠等,较低的有氟喹诺酮类、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉霉素和阿莫西林,/,克拉维酸钾等,DILI,。,常发生在抗结核后,3,个月内,Chin J Tubere Respir Dis,，,October 2013,，,Vol.36,，,No.10,肖和平,是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（,TCM,）、天然药（,NM,）、保健品（,HP,）、膳食补充剂（,DS,）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。,不同国家报道的抗结核药所致DILI发生率差别很大,为2,2,肝损机制,直接毒性,特异质,药物及中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用，此类为剂量依赖，可以预测。,机体对药物的特异质反应，包括过敏性（免疫性特质）及代谢性（代谢性特质），此,DILI,与用药剂量和疗程无关，对大多数人来说是安全的，往往不可预测。,在实际病例中，导致肝脏毒性的具体机制和影响因素并不明确,肝损机制直接毒性特异质药物及中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用,3,Host,Drug,Environment,宿主因素,高龄、营养不良、重症结核、性别（女性可能对某些药物表现出更高的易感性）、妊娠、基础疾病（慢性肝病、,HIV,、,DM,、自身免疫性肝病、肿瘤等）、基因易感性,药物因素,药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或,APAP,等药物同时使用时，,DILI,的发生率将增加。,环境因素,饮酒。,吸烟对,DILI,易感性的影响尚不清楚。,影响因素,HostDrugEnvironment宿主因素高龄、营养不良,4,百赛诺预防药物性肝损伤课件,5,肝细胞损伤型：,ALT3ULN,，且,R5,；,胆汁淤积型：,ALP2ULN,，且,R2,；,混合型：,ALT3ULN,，,ALP2ULN,，且,2,R,5,。,若,ALT,和,ALP,达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”,基于发病机制,固有型和特异质型,基于病程,急性和慢性,基于受损靶细胞,肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型、肝血管损伤型,ALP,实测值,/ALPULN,ALT,实测值,/ALTULN,R,分型,肝细胞损伤型：ALT3ULN，且R5；基于发病机制,6,1,、不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。服药前已有肝损伤或停药后间期大于,15d,。胆汁型和混合型或慢代谢药大于,30d,。,2,、停药后肝功能指标不能迅速恢复。肝细胞损伤型,ALT,峰值,30d,内下降,50%,，胆汁淤积型,ALP,或,TB180d,内下降小于,50%,。,3,、有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。,判断是否,DILI,1,、药物性肝损伤血清学改变的时序特征。初次用药到肝损伤一般,5-90d,内，停药后迅速恢复，再次用药又出现指标异常（肝酶升高至少大于正常上限,2,倍）。,2,、肝损伤符合该药已知的不良反应特征。,3,、排除肝损伤的其他原因：,排除,DILI,病毒性肝病,：,HAV,、,HEV,、,HBV,、,HCV,、,CMV,、,EBV,感染等,酒精性肝病,：,饮酒量、频率、年数，,AST/ALT,比值、,GGT,等,非酒精性脂肪性肝病,：,BMI,、,腹部,B,超、血脂测定等,自身免疫性肝病,：,ANA,、,AMA,、,SMA,、,-,球蛋白、,IgG4,等,胆汁淤积性疾病,：,腹部超声、,CT,、,MRI,、,MRCP,、,ERCP,等,遗传代谢性肝病,：,血浆铜蓝蛋白、,1-,抗胰蛋白酶等。,感染,：,肝脏局部感染、全身性感染（脓毒症）等。,血流动力学异常,：,心功能不全、低血压、休克。,血管闭塞性疾病,：,各种非药物性因素引起的血栓或静脉炎，肿瘤等静脉外病变的压迫或侵袭等。,1、不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。服药前已有肝损伤或停药后,7,保肝药物,膜修复剂,多磷脂酰胆碱,抗氧化剂,还原性谷胱甘肽,N-,乙酰 半胱氨酸、硫普罗宁、水飞蓟素,抗炎保肝,甘草酸二胺 甘草酸单铵,褪黄,茵栀黄 苦黄 门冬氨酸钾镁,降酶保肝,联苯双酯 百赛诺,利胆保肝,腺苷蛋氨酸 熊去氧胆酸,治疗,支持疗法,：,卧床休息。摄入足够热量和蛋白质，维持水电平衡，补充多种维生素。,充足热量,-,减少体内蛋白质消耗,-,利于肝细胞再生和修复。,必要时停用抗结核药,出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物,（,1,）血清,ALT,或,AST,8ULN,；,（,2,）,ALT,或,AST,5ULN,，,持续,2,周；,（,3,）,ALT,或,AST,3ULN,，,且,Tbil,2ULN,或,INR,1.5,；,（,4,）,ALT,或,AST,3ULN,，,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和,/,或嗜酸性粒细胞增多（,5,）。,人工肝或紧急肝移植,重症 肝衰竭,：,药物性肝损伤诊治指南,2015,版,药物诱发的肝细胞性黄疸,是一种严重的肝脏损伤,保肝药物治疗支持疗法：卧床休息。摄入足够热量和蛋白质，维持水,8,1,、由于抗结核药引起的,DILI,机制复杂，预防性保肝治疗对其代谢物直接导致的肝脏毒性也许有一定作用，但对于免疫特异质所致的,DILI,意义不大，因为抗结核药物及其活性代谢产物形成半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体，激发抗体依赖的细胞毒反应和,T,细胞超敏反应，也可激发嗜酸粒细胞超敏反应，释放肿瘤坏死因子,-,，白细胞介素,-12,和,-,干扰素，导致肝细胞凋亡。,2,、保肝药也有不良反应，并可能加重肝脏负担，如甘草酸二铵注射液可有血压升高及过敏反应，严重者可有过敏性休克，还原性谷胱甘肽可引起皮肤和黏膜发红、瘙痒及皮疹，还可导致恶心呕吐，硫普罗宁常有过敏反应及唾液腺肿大，联苯双酯的不良反应为黄疸，甚至加重原有的慢性肝损伤。,3,、不合理的预防性保肝治疗可增加结核病患者的经济负担，甚至出现保肝药的费用远高于结核药费用的现象，并存在超指征、不合理及超量使用保肝药的情况。,4,、有文献报道，在抗结核治疗的同时加用保肝药物并不能显著降低,DILI,发生率，并与单纯服用抗结核药物比较无明显差别。,1,、我国为乙肝高发国家，乙肝表面抗原携带率为,7.18%,，与,HBV,感染相关的严重肝病发病率较高，这部分人也是结核病的易感人群，临床中常见结核病和乙肝共存的现象。,HBV,感染肺结核的,DILI,发生率,35.61%,，显著高于无,HBV,感染者,17.02%,。现在大部分住院病人都会进行肝炎指标的筛查，门诊不常规查，所以考虑到我国的,HBV,高感染率背景，预防性保肝治疗是有一定意义的。,2,、针对,DILI,的发病机制，阻断药物肝毒性的产生环节，可降低抗结核药物对肝脏的损伤，预防性使用保肝药能有效降低,DILI,的发生率。,3,、医患关系紧张导致医生在抗结核治疗同时采用保肝治疗，以预防,DILI,发生后产生医疗纠纷。,4,、结核药所致,DILI,不仅导致结核病中断治疗和治疗失败，还可诱导耐药性的产生，少数患者可发生急性肝功能衰竭而死亡。,预防性保肝治疗？,支持,反对,缺乏循证医学证据，众说纷纭,1、由于抗结核药引起的DILI机制复杂，预防性保肝治疗对其代,9,重症结核，或,MODF,者。,有合并症（,糖尿病、,HIV,、感染等,）,老年人与儿童,既往出现过药物性肝损伤,基础肝病（,肝炎、肝硬化、肿瘤等,）,适应症,酗酒、营养不良者,高危人群,DILI,发生率,74.5%,预防性保肝治疗时，应根据患者具体情况，充分权衡利弊，密切关注保肝药物的不良反应，熟悉和掌握各类保肝药物的性能及注意事项，选择合适的保肝药，必要时可请肝病科专家会诊。,重症结核，或MODF者。有合并症（糖尿病、HIV、感染等）老,10,一般情况,患者一般情况,姓名：张某某 住址：山东省惠民县,年龄：,70,岁 体重：,43Kg,性别：男 职业：农民,就诊时间：,2016-04-28,主诉与现病史,主诉与现病史,主诉：咳嗽、咳痰半年，发热、胸闷,2,周。,现病史：患者半年前开始无明显诱因出现咳嗽、咳少量白色黏痰，当时无发热（未测体温）、寒战，无胸痛、胸闷，无心慌气短，无恶心呕吐，无胸痛、腹痛、腹胀，无腹泻及便秘，未在意，未给予特殊处理，症状无缓解，于,2,周前受凉后出现咳嗽加重，呈阵发性，咳黄色黏痰，无痰中带血，无腥臭味，伴有发热、畏寒，体温最高,38.8,，自觉活动后胸闷，当地门诊给予“青霉素、左氧氟沙星”消炎治疗,1,周，效果差。为求进一步诊疗来我院，胸部,CT,示右侧胸腔塌陷，气管纵膈右移，右肺上叶大片状高密度灶，内见不规则空洞，部分病灶钙化，双肺内散在斑片状、结节状、条片状高密度影，密度不均，边缘模糊。门诊以“肺结核”收入院。患者自发病以来，感乏力、厌食，精神萎靡，睡眠欠佳，大小便正常，消瘦明显，体重下降约,10Kg,。,一般情况患者一般情况姓名：张某某,11,白细胞,8.86*109/L,，红细胞,3.31*1012/L,，血红蛋白,98g/L,，血小板计数,334*109/L,，,ESR 58mm/h,。,谷丙转氨酶,23.46 U/L,，谷草转氨酶,28.83U/L,。总蛋白,63.0g/L,，白蛋白,30.0g/L,，球蛋白,33.0g/L,。血钾,4.4mmol/L,，钠,127.84mmol/L,，氯,94.43mmol/L,。,C-,反应蛋白,65.84mg/L,。,BNP 141pg/ml,