肾内科ppt课件

,中南大学湘雅医院肾内科,周巧玲,中南大学湘雅医院肾内科周巧玲,背 景,糖尿病的主要并发症,冠心病,周围神经病变,视网膜病变,糖尿病肾病,背 景糖尿病的主要并发症冠心病,背 景,糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症之一,最近研究显示，糖尿病肾病的发病率呈明显增加,糖尿病肾病的发病机制目前并未完全明确,背 景糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症之一,2,型糖尿病肾病的自然病程,心血管死亡,功能改变,*,结构改变,+,血压升高,微量白蛋白尿,临床蛋白尿,血肌酐升高,ESRD,5 10 20 30,年,临床,2,型糖尿病,出现糖尿病,*,肾脏血流动力学改变,肾小球滤过,+,肾小球基底膜增厚,系膜扩张,微血管改变,+/-,2型糖尿病肾病的自然病程,ESRD,的发病率及其病因,ESRD的发病率及其病因,糖尿病发病率（国内）,1980,年（,14,省市,30,万人口）,0.67,1994,年（,19,省市,21.35,万人口）,2.51,1996,年（,11,省市,42.75,万人口）,3.21,预计,2025,年 全球,3,亿,糖尿病发病率（国内）1980年（14省市30万人口）,肾内科ppt课件,多元醇代谢通路的激活,糖基化终末产物的产生,葡萄糖转运蛋白的作用,甘油二酯（,DAG,）蛋白激酶,C,（,PKC,）信号传导通路激活,糖代谢异常所致的,DN,的发生发展的因素,多元醇代谢通路的激活糖代谢异常所致的DN的发生发展的因素,目前关于糖尿病肾病发病机制的研究,三高：高滤过、高灌注、高跨膜压,代谢的改变,生长因子,(TGF-,IL-6,PDGF),细胞外基质（,ECM,）合成增加,遗传因素,蛋白激酶,C(PKC),丝裂原活化蛋白,(MAP),糖基化终末产物,(AGE),目前关于糖尿病肾病发病机制的研究三高：高滤过、高灌注、高跨膜,Diabetologia(2001)44:659673,Hyperglycaemia,DAG,(esp.,PKC,),Diabetologia(2001)44:659673Hy,Atypical aPKCs,widespread,Protein Kinase C Isoforms,Diabetologia(2001)44:659673,Atypical aPKCswidespreadProte,Hyperglycaemia,PKCactivation,ECM accumulation,DIABETIC NEPHROPATHY,TIMP and,MMP,?,HyperglycaemiaPKCactivationEC,基质合成,基质降解,稳 态,基质合成基质降解,糖尿病肾病的机制研究,合成,降解,细胞外基质,糖尿病肾病的机制研究合成降解细胞外基质,糖尿病中促进,ECM,积聚的因素,高糖,TGF-,基质蛋白,MMP s,纤溶酶原活化物,MMP,活化,纤溶酶的活性,细胞外基质积聚,TGF-,基质的降解,？,Cellular and Molecular Biology,45,（,1,），,123-135,TIMP s,糖尿病中促进 ECM 积聚的因素高糖TGF-基质蛋白MMP,参与细胞基质降解的四种酶,天门冬氨酸酶,半胱氨酸酶,丝氨酸酶,基质金属蛋白酶,(MMPs,),参与细胞基质降解的四种酶天门冬氨酸酶,纤维化前状态,基质合成,基质降解,正常间质基质蛋白,正常小管基底膜蛋白,异常基质蛋白,蛋白多糖,/,糖蛋白多糖,金属蛋白酶抑制剂,纤溶酶原激活剂抑制剂,糖基化作用,氧化作用,.,转谷氨酰胺酶交叉联系,基质 稳定,纤维化前状态基质合成基质降解正常间质基质蛋白金属蛋白酶抑制剂,Kidney international,vol.58,suppl.77,pp.s81-87,高糖对,MMP,活性影响简图,表 达,纤溶酶,活 化,活 性,基 质 降 解,高 糖,基 质 积 聚,Kidney international,vol.58,s,肾小球系膜细胞,MMP,的主要类型,Kidney international,vol.58,suppl.77,pp.s81-87,肾小球系膜细胞MMP的主要类型 Kidney intern,糖尿病肾病临床病理分期,期,高滤过，肾小球体积增大,GFR,MAP(-),BP(-),肾小球肥大，,GBM,和系膜正常,期,正常白蛋白尿,/(-),应激后,/(-),GBM,增厚，,MC,增殖,期,微量白蛋白尿,大致,(-),GBM,增厚，,ECM,期,大量白蛋白尿,200ug/24h,GBM,增厚，,ECM,，小球荒废,期,ESRD,小球荒废面,硬化（广泛）,糖尿病肾病临床病理分期期高滤过，肾小球体积增大GFRMA,正常肾小球,正常肾小球,糖尿病肾脏,KW,结节,糖尿病肾脏KW 结节,局灶性节段性肾小球硬化,局灶性节段性肾小球硬化,终末期肾病（硬化）,终末期肾病（硬化）,高糖环境下正常人类肾小球系膜细胞中,MMP,表达及肝素对其表达的影响,高糖环境下正常人类肾小球系膜细胞中MMP表达及肝素对其表达的,正常人类肾小球系膜细胞,(NHMC),培养基,(5mM DMEM,25mM DMEM),10%,小牛血清,(10%FCS),青霉素,(100u/ml),链霉素,(100mg/ml),肝素,培养调节,:37,5%CO,2,95%,空气,细胞培养,材料与方法,正常人类肾小球系膜细胞 (NHMC)细胞培养材料与方法,细胞增殖测定,WST-1,法,(,波长,450/600nm),Western blot,分析,抗体,1:MMP1,2,3,9,抗体,2:,羊抗鼠,IgG(,辣根过氧化物酶,),材料与方法,细胞增殖测定Western blot 分析 抗体1:MM,高糖对,NHMC,增殖的影响,结 果,高糖对 NHMC 增殖的影响 结 果,肝素对,NHMC,增殖的影响（,LG,）,结 果,肝素对 NHMC 增殖的影响（LG）结 果,结 果,肝素对,NHMC,增殖的影响（,HG,）,结 果肝素对 NHMC 增殖的影响（HG）,52 kd,72 kd,a b,c d,a b,c d,92 kd,a b,c d,57 kd,a b,c d,MMP,1,MMP,9,MMP,3,MMP,2,高糖对,NHMC,中,MMP1,2,3,9,表达的影响,结 果,52 kd 72 kda b,高糖环境下肾小球系膜细胞的增殖明显增加，而肝素能明显抑制肾小球系膜细胞的增殖,高糖环境下肾小球系膜细胞,MMPs,的表达异常提示,MMPs,参与了细胞外基质的合成与降解的过程,肝素能影响肾小球系膜细胞,MMPs,的表达，从而提示肝素对糖尿病肾病的肾保护作用是通过非抗凝作用而实现,结 论,高糖环境下肾小球系膜细胞的增殖明显增加，而肝素能明显抑制肾小,ACEI,与,ARB,在肾脏病中的应用,ACEI与ARB在肾脏病中的应用,RAS,示意图及其与激肽系统的关系,RAS示意图及其与激肽系统的关系,血流动力学,非血流动力学,Angiotensin-(Ang-),分类,血流动力学Angiotensin-(Ang-)分类,非病因性治疗,非简单的症状性治疗,治疗目的,干扰,(,缓解,),疾病发病机制,阻断疾病的进展,(,新概念,),抑制或阻断增加血管紧张素系统,(,RAS),非病因性治疗抑制或阻断增加血管紧张素系统(RAS),血压依赖,非血压依赖,ACEI,与,ARB,的作用机理,血压依赖ACEI 与 ARB的作用机理,降低血压及肾内灌注压,消除蛋白尿,保护肾功能,防止肾硬化或延缓慢性肾衰进展,ACEI,与,ARB,作用及疗效,降低血压及肾内灌注压ACEI 与 ARB作用及疗效,血压、蛋白尿与,GFR,下降速率的关系,血压、蛋白尿与GFR下降速率的关系,ACEI,ARB,作用在,ACE,水平面 作用在,Ang-,受体水平,只阻断,Ang-,增加的经典合成途径 同时阻断经典和非经典的途经,不影响,AT-2,受体 增加,AT-2,受体的作用,阻断缓激肽灭活 对缓激肽无作用,副作用 干咳,血管神经性水肿瘤 副作用少,ACEI,与,ARB,生理作用的区别,ACEI 与 ARB生理作用的区别,ACEI ARB,降低醛固酮,+,降低纤溶酶原活化抑制剂,-1,+,降低转化生长因子,+,增加缓激肽,+_,增加肾素水平,+,增加,Ang-,水平,-+,ACEI,与,ARB,疗效的比较,Scr265 umol/l(3mg/dl)or GFR 265 umol/l(3mg/dl)or GFR,1.,用药初,2,月内,Scr,升高,但升高幅度,30%-50%,时为异常反应,应及时停药,.,肾功能不全者用,ACEI,与,ARB,后出现,Scr,升高后怎么办,?,常见原因,:,肾缺血 如脱水,肾综时有效血容量不 足,左心衰新搏量减少,肾动脉狭窄,1.用药初2月内Scr升高,但升高幅度30%时为正常反应.,ACEI,与其他降压药的协同作用,ACEI与其他降压药的协同作用,肾功能不全患者安全使用,ACEI,的流程图,肾功能不全患者安全使用ACEI的流程图,Thanks,Thanks,