c3肾小球肾病 课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,C3肾小球肾病,董建华,概 述,肾小球肾病C3 glomerulopathy，C3G是新近发现,的一类因补体旁路途径异常激活或异常调控导致的肾小球,肾炎。,Verroust等在1974年最先描述此类疾病特征，即免疫荧光,下仅见C3沉积，未见免疫球蛋白和C1q沉积。,Fakhouri等在2021年正式提出C3肾小球肾炎的概念，免疫,荧光下见明显的C3沉积，很少或无免疫球蛋白沉积，而不,论沉积部位。,2021年在英国剑桥首次召开了C3肾病专家共识会，明确了,C3肾小球肾病的概念。,概 念,免疫荧光染色补体C3沉积，不伴或伴少量免疫球蛋白沉积,包括致密物沉积病DDD和C3肾小球肾炎C3GN,DDD：C3沿毛细血管袢沉积，伴少量或不伴免疫球蛋白沉积,C3GN：单纯C3沿毛细血管袢沉积，无免疫球蛋白和C1q沉积,光镜下可表现为：系膜增殖、膜增殖、毛细血管内增生、新月体，少数光镜下表现正常,免疫荧光,DDD,C3GN,C3GN,仅41%DDD只有补体C3沉积，不伴免疫复合物沉积，59%可伴IgM沉积最高1+,80%以上C3免疫荧光在2+以上,C3免疫荧光强度较其他免疫分子强度级别2+,C3GN C3,沉积,C3GN IgG,沉积,免疫荧光,a.DDD,强嗜锇性高电子致密物基底膜广泛沉积,b.DDD,强嗜锇性高电子致密物基底膜节段性沉积,c.C3GN,电子致密物沉积，基底膜增宽,d.C3GN,上皮下驼峰样电子致密物沉积,电镜,分 型,MPGN I,MPGN II,MPGN III,膜增性肾小球肾炎,历史分类,I,型,MPGN,II,型,MPGN,致密物沉积病(,DDD,),III,型,MPGN,光镜改变,系膜增殖伴插入及GBM双轨征MPGN样改变,各类肾小球组织学改变伴或不伴,MPGN,样改变,MPGN,样改变，通常伴膜性特征,电镜改变,系膜及内皮下沉积,系膜及膜内电子致密物沉积,系膜、内皮下、上皮下和,/,或膜内沉积,免疫荧光,C3,及,IgG,和,/,或,IgM,，,C1q,仅有,C3,仅有,C3,仅有,C3,C3,及,IgG,和,/,或,IgM,，,C1q,现代分类,I,型,MPGN,C3,肾病,III,型,MPGN,C3GN,DDD,C3GN,DAgati VD,et al.KI.2021;81：434,发病机制,C3G的发病机制主要因补体旁路途径异常激活或调节异常。,补体激活途径涉及经典途径、旁路途经及甘露糖结合凝集素活化途径。,C3在上述3条补体途径中起枢纽作用，3条途径具有共同的末端通路，即膜攻击复合物C5b-9。,补体旁路途径中关键的活化蛋白是C3和补体B因子。补体H因子(CFH)、补体I因子(CFI)和CD46是补体旁路途径中重要的抑制蛋白。,补体系统,补体相关检测,补体,C3、C4,C3,下降，,C4,正常提示补体旁路途径激活,C3,肾炎因子,80%DDD,患者,C3,肾炎因子阳性,补体,H,因子,与,C3,肾小球肾病相关，同时伴,C3,下降,抗补体,H,因子抗体,对,C3,下降、,C3,肾炎因子阴性者更具意义,血清异常蛋白,异常蛋白可能与补体异常激活相关,Mayo Clin Proc.2021;88(11):1284-1293,局部单克隆免疫球蛋白可能模拟补体调节蛋白或C3转化酶抗体，进而激活补体旁路途径，导致旁路途径的补体成分沉积于肾小球，诱发C3肾病。,浆细胞病相关C3肾病,临床表现,C3G临床表现多种多样，与病理改变可能有关。,主要表现为高血压、肾病型蛋白尿和进行性肾功能损害，,也可表现为肉眼血尿发作和急性肾损伤，也可以无明显蛋白尿。,C3肾小球肾病:临床病理特征和结果预测因子,回忆分析英国和爱尔兰1992年-2021年NHS资料库,80例符合C3肾小球肾病诊断，其中21例致密物沉积病，59例C3肾小球肾炎，占肾活检病例数1.34%,推算经肾穿刺证实C3肾小球肾病人群发病率为1/100万人年,DDD,与,C3GN,相比，患者更年轻化，,C3,水平更低；,血肌酐、蛋白尿、血尿、血白蛋白、高血压、C4、肝功能无统计学差异。,DDD,：易出现新月体；,C3GN,：更易出现肾小球硬化、间质纤维化、小动脉硬化。,光 镜,电 镜,C3GN,：可在上皮下、内皮下、系膜区及基底膜沉积；,DDD：主要沉积在基底膜。,A.DDD,电子致密物在基底膜沉积,B.C3GN,电子致密物在系膜和毛细血管基底膜沉积,C.C3GN,电子致密物在系膜区、基膜内和上皮下沉积,D.C3GN,电子致密物散在、稀疏地沉积于毛细血管基膜,预 后,70例随访患者，20例29%进展至终末期肾病，中位时间为28个月,根据,Cox,比例风险模型分析，,年龄大于,16,岁,、,DDD,亚型,、,新月体,是,C3GN,终末期肾病的独立预测因子。,免疫抑制治疗,血浆置换,肾移植,抗补体,C5,治疗：依库珠单抗,治 疗,免疫抑制治疗,1.Am J Transplant,2021,12(4):1046-1051.,2.Kidney Int,2021,82(4):465-473.,3.Clin J Am Soc Nephrol,2021,7(5):748-756.,17例C3肾小球肾炎患者，13例应用雷公藤+免疫制剂治疗,1例尿蛋白定量正常，尿沉渣镜检红细胞20万/ml,6例尿蛋白和尿RBC下降均超过50%,7例病情无变化,1例血清肌酐倍增,1例进入终末期肾病,目前证据不支持血浆置换，仅有个案报道。,有报道致密物沉积病、补体H因子遗传缺陷在免疫抑制治疗的同时进行血浆置换治疗无明显获益；,有报道致密物沉积病经血浆置换后急性肾损伤得到恢复；,有报道致密物沉积病经血浆置换后C3NeF得到去除，但临床未能获得持续缓解。,血浆置换,McCaughan JA.Am J Transplant,2021,12(4):1046-1051.,肾移植,小样本临床数据显示C3肾小球肾病肾移植后复发风险高,DDD移植后复发率50-60%，移植后失功率10-20%,22例DDD肾移植后10例复发45.5%,10例C3肾小球肾炎6例复发60%,1.Pediatr Nephrol,2021,27(5):773-781,2.Clin J Am Soc Nephrol,2021,7(5):748-756.,依库珠单抗,依库珠单抗eculizumab，抗补体C5单克隆抗体，2021年被美国FDA及欧洲ECMP批准用于阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的治疗，2021年被批准用于治疗非典型溶血尿毒症综合征aHUS。,个案报道和小样本临床试验结果对C3肾小球肾病有效。,依库珠单抗,库珠单抗治疗,C3,肾球肾病,C5,近端补体,末端补体,1.Soliris(eculizumab)Summary of Product Characteristics.Alexion Europe SAS;2021.,2.Rother RP et al.Nature Biotech.2007;25(11):1256-1264.3.Walport MJ.N Engl J Med.2001;344(14):1058-1066.,4.Figueroa JE,Densen P.Clin Microbiol Rev.1991;4(3):359-395.,C5a,C5b-9,C5b,C3,C3a,C3b,补体级联反响,依库珠单抗特异性地与末端补体C5结合，防止C5转化酶将其裂解成为C5a和C5b。,依库珠单抗治疗病例报道,17岁DDD患者，病史7年，表现为大量蛋白尿，肾功能正常，肾活检示40%肾小球硬化。,Vivarelli M,e.N Engl J Med 2021;366:11631165.,IF：C3和C5b-9减少,LM：系膜增生进行性减少，肾小球毛细血管袢厚度明显改善,EM：致密物沉积减少,Vivarelli M,e.N Engl J Med 2021;366:11631165.,15岁,DDD,患者，激素治疗5年无效；,补体,C3,低，,C3,肾炎因子阳性，可溶性,C5b-9,水平升高，,肾功能正常。,依库珠单抗治疗病例报道,Vivarelli M,e.N Engl J Med 2021;366:11611163.,Vivarelli M,e.N Engl J Med 2021;366:11611163.,依库珠单抗应用指征,新近诊断的C3肾小球病患者，有活动性炎症病变(新月体形成和毛细血管内增生)及少量的间质纤维化，肾小球出现硬化改变前早期应用,血肌酐、蛋白尿水平和膜攻击复合物水平增高的患者,通过测定C5-9的水平预估依库珠单抗治疗效果,1.Rev Clin Esp,2021;2145:266274.,2.Semin Thromb Hemost,2021,404：472-477,谢谢！,