药物性肝损伤课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,药物性肝损伤,Drug-Induced Liver Injury,临床诊治指南,1,药物性肝损伤临床诊治指南1,ACG Clinical Guideline:,AASLD Clinical Guideline,：,Tujios S,Fontana RJ.Mechanisms of drug-induced liver injury:from bedside to bench.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2011.8(4):202-11.,Rockey DC,Seeff LB,Rochon J,et al.Causality assessment in drug-induced liver injury using a structured expert opinion process:comparison to the Roussel-Uclaf causality assessment method.Hepatology.2010.51(6):2117-26.,Kortsalioudaki C,Taylor RM,Cheeseman P,Bansal S,Mieli-Vergani G,Dhawan A.Safety and efficacy of N-acetylcysteine in children with non-acetaminophen-induced acute liver failure.Liver Transpl.2008.14(1):25-30.,Squires RH,Dhawan A,Alonso E,et al.Intravenous N-acetylcysteine in pediatric patients with nonacetaminophen acute liver failure:a placebo-controlled clinical trial.Hepatology.2013.57(4):1542-9.,主要参考资料,2,ACG Clinical Guideline:主要参考资,定义：,指人体,暴露,于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的,直接毒性,，或人体对药物或其代谢产物产生,过敏或代谢特异质反应,，而导致的肝脏损伤。,药物性肝损伤（,DILI,）,3,药物,治病,致病,本质,：,药物,不良反应,之一,定义：指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢,涉及药物：,1000,余种,年发病率：,19/10,万,占药物不良反应比例：,10%-15%,急性肝炎病因：,10%,以上,急性肝衰竭病因：,10%-25%,（美国：,50%,以上）,不明原因肝损伤病因：,50,岁以上患者多见,有关,DILI,的,一些数字,4,肝毒性是上市药品撤市的主要原因之一,ACG Clinical Guideline 2014,Drug Discov Today.2010.14.162-167,涉及药物：1000余种有关DILI的一些数字4肝毒性是上市药,“黑框警告”,5,有临床证据证实某种药物可能对人体造成严重损害，尤其可能致死时,不需要有明确的因果关系,“黑框警告”5有临床证据证实某种药物可能对人体造成严重损害，,阿莫西林克拉维酸,异烟肼,复方磺胺甲噁唑,氟喹诺酮类,大环类酯类,呋喃妥因,米诺环素,抗癫痫药,苯妥英钠,卡马西平,拉莫三嗪,丙戊酸钠,镇痛药,DILI,涉及药物,-1,6,60%,以上,ACG Clinical Guideline 2014,阿莫西林克拉维酸异烟肼复方磺胺甲噁唑氟喹诺酮类大环类酯类呋喃,免疫调节剂,草药和膳食补充剂,促蛋白合成类固醇,吡啶生物碱,甲氨蝶呤,别嘌呤醇,胺碘酮,吸入麻醉药,柳氮磺胺吡啶,质子泵抑制剂,硫唑嘌呤,DILI,涉及药物,-2,7,ACG Clinical Guideline 2014,免疫调节剂草药和膳食补充剂促蛋白合成类固醇吡啶生物碱甲氨蝶呤,DILI,涉及药物,-,我国情况,8,我国,16,家大型医院,1204,例成人急性,DILI,住院病例,(2000-2005),：,中华消化杂志,.2007.(07):439-442.,DILI涉及药物-我国情况8我国16家大型医院1204例成人,特异质型,代谢性（代谢特异质）,过敏性（免疫特异质）,发生机制,个体药物代谢酶遗传多态性，药物代谢能力下降，药物或代谢产物蓄积，肝毒性增加,药物或代谢产物作为半抗原，诱导免疫反应,发病时间,多变（,1,周,-1,年）,1-5,周,过敏反应,（发热、皮疹等）,无,有,刺激实验,缓（数天,-,数周）,迅速（,1-2,天）,固有型（,intrinsic,）,：,直接毒性反应,可预测、剂量依赖,发生于所有患者，临床表现相似,在动物模型上可复制,典型代表：对乙酰氨基酚（,APAP,）,DILI,分类,发病机制角度,9,特异质型（,idiosyncratic,）：,难以预测，通常无明确的药物剂量依赖性,发生于对特定药物易感的患者，临床表现差异大,在动物模型上常无法复制,Gastroenterol Hepatol.2011.8(4):202-11.,特异质型代谢性（代谢特异质）过敏性（免疫特异质）发生机制个体,DILI,分类,细胞损伤角度,临床分型：,大致判断方法：,R,（,ALT/ALT ULN,）,/,（,ALP/ALP ULN,）,ULN,：正常上限值,肝细胞损伤型：,R,5,胆汁淤积型：,R,2,混合型：,2,R,5,特殊类型：,肝窦阻塞综合征,10,eg,：男，,45,岁，服某药,1,月，乏力,1,周，肝功：,ALT=600 IU/L,ALT,ULN=40 IU/LALP=150 IU/L ALP ULN=100 IU/L,临床类型：？,R=,（,600/40,）,/(150/100),=10,肝细胞损伤型,R 600/150=4,混合型,ACG Clinical Guideline 2014.,DILI分类细胞损伤角度临床分型：大致判断方法：R（,急性：,病程,6,月,DILI,分类,病程角度,慢性：,病程,6,月,肝酶、胆红素水平和,/,或进展性肝病的相关症状和体征（腹水、肝性脑病、门脉高压、凝血异常）,未恢复,至发病前水平,演变：,15%,20%,急性,DILI,可发展为慢性,DILI,胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化,11,ACG Clinical Guideline 2014,DILI,急性：DILI分类病程角度慢性：演变：11ACG Cli,慢性,DILI,临床表现,慢性肝炎，伴或不伴肝硬化,药物诱导的自身免疫性肝病,包括,AIH,、,PBC,和,PSC,慢性肝内胆汁淤积,肝血管病变，如肝紫斑病和,肝窦阻塞综合征,肝脏良性或恶性肿瘤,12,ACG Clinical Guideline 2014,慢性DILI临床表现慢性肝炎，伴或不伴肝硬化12ACG Cl,DILI,诊断,十分困难！,13,排除法诊断：,病因初筛：病史、体征、实验室检查、影像学检查、病理学检查,因果判定：结构性专家诊断意见与,RUCAM,量表,病因确定：,逻辑推理,，排除其他,缺乏特异诊断标志物,潜伏期差异显著,临床表现与用药关系隐蔽,ACG Clinical Guideline 2014,DILI诊断十分困难！13排除法诊断：缺乏特异诊断标志物AC,RUCAM,量表,DILI,诊断：因果判定,结构性专家诊断意见（金标准）,14,Hepatology.2010.51(6):2117-26.,RUCAM量表DILI诊断：因果判定结构性专家诊断意见（金标,DILI,诊断：因果判定,15,结构性专家诊断意见与,RUCAM,量表的相关性,r=0.42,，,P,=0.0001,Hepatology.2010.51(6):2117-26.,DILI诊断：因果判定15结构性专家诊断意见与RUCAM量表,16,RUCAM,量表,Hepatology.2010.51(6):2117-26.,16RUCAM量表Hepatology.2010.51(,DILI,诊断流程,17,ACG Clinical Guideline 2014,DILI诊断流程17ACG Clinical Guideli,最少组成部分,评价,年龄,尤其是与年龄相关疾病（如,HEV,）,性别,尤其是与性别相关疾病（如,PBC,）,种族,尤其是与之相关的疾病（结节病，镰状细胞相关的胆道结石症，东方硬化性胆管炎）,药物或,HDS,的相关,伴随疾病,特别相关的异常：脓毒病，心脏衰竭，发作性低血压，近期全身麻醉，肠外营养及癌症,再激发是否出现,如果再激发，再激发的时间,其他药物使用史,可能存在某些交叉反应（例如，抗癫痫药物）,其他肝脏疾病史,慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病，,PSC,，,PBC,，肝癌,饮酒史,过去,vs.,现在；每天估计饮酒量；偶然,vs.,酗酒,vs.,定期（每日、每周）,暴露时间（潜伏期）,药物使用开始、停用时间；使用的天数、周数、月数,症状,/,体征,是否存在、起始时间、类型（疲劳，乏力，腹痛，恶心，尿黄，黄疸，黄疸，皮肤瘙痒，发热，皮疹）,体格检查,发热，皮疹，肝大，肝触痛，慢性肝病体征,药物和,HDS,产品,尤其注意在,DILI,出现的前六个月中使用的所有药物的列表,实验室检查结果,首次出现肝生化异常的时间，肝生化，噬红细胞计数,病毒性肝炎血清学检查,Anti-HAV IgM,，,HBsAg,、,anti-HBc IgM,，,anti-HCV,，,HCV RNA,自身免疫性肝炎血清学检查,ANA,抗平滑肌抗体，,IgG,影像学检查,超声,多普勒，,CT,，,or MRIMRCP,病理（若有）,活检时间与转氨酶升高以及出现时间之间的关系,洗脱（去激活）时间,肝生化随访,临床预后,痊愈、移植、死亡及其时间,DILI,诊断要素,18,ACG Clinical Guideline 2014,最少组成部分评价年龄尤其是与年龄相关疾病（如HEV）性别尤其,DILI,诊断相关建议,-1,19,建议,1,：对疑似肝细胞型或混合型,DILI,患者,应采用标准血清学方法，并检测,HCV RNA,，排除急性甲型、乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎（强,/,很低）,不建议常规检测抗,-HEV-IgM,，因为目前的商业试剂不够稳定；但近期有流行区旅游史等高度可疑的临床线索时，应考虑检测（强,/,很低）,已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴细胞增多或淋巴结肿大，应除外急性,CMV,、,EBV,及,HSV,感染,（强,/,很低）,若有相关临床表现，应排除,Wilsons,病和,Budd-Chiari,综合征（强,/,低）,ACG Clinical Guideline 2014,DILI诊断相关建议-119建议1：对疑似肝细胞型或混合型D,20,建议,2,：对疑似胆汁淤积型,DILI,患者,所有病例均应进行,B,超,/CT,等腹部影像检查，以除外胆道疾病（强,/,低）,腹部影像检查未发现明确胆道疾病证据的患者，应作原发性胆汁性肝硬化（,PBC,）的血清学检测（强,/,低）,内窥镜逆行胰胆管检查应限于常规影像检查不能除外胆道结石、原发性硬化性胆管炎（,PSC,）或胰胆管恶性肿瘤者（强,/,很低）,DILI,诊断相关建议,-2,ACG Clinical Guideline 2014,20建议2：对疑似胆汁淤积型DILI患者DILI诊断相关建议,21,建议,3,：关于肝活检的时机,怀疑自身免疫性肝炎和考虑给予免疫抑制治疗时（强,/,低）,停用可疑肝损伤药物后，肝脏生化指标仍持续升高或有肝功能恶化的征像（强,/,很低）,停用可疑肝损伤药物后，肝细胞损伤型,DILI,患者在发病后,30-60,天,ALT,下降仍未超过峰值的,50%,、胆汁淤积型,DILI,患者在发病后第,180,天,ALP,下降