II、III期临床试验流程

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,、临床试验工作流程简介,项目立项,项目计划,项目实施：动员,项目实施：基地筛选,项目实施：方案定稿,项目实施：准备启动,项目实施：启动试验,项目实施：监查试验,项目实施：试验稽查,项目实施：监查结束,项目实施：数据管理,项目实施：试验结束,项目,QC,项目结束,目录,项目立项,临床批文、工作函或会议决议、领导通知,明确负责人（项目经理）、名称、编号、要求,变更控制,项目计划,计划编纂任务的时间、人员、分工,分派编纂计划的任务,收集计划并讨论修订,制定项目实施计划书,POP（Project Operation Plan）,编写预算书,project budget,项目实施：动员,召集相关人员,召开计划会议,研究综述（立项根据、药学、临床、质量标准、时限、其它）,项目实施计划书,POP,说明,项目实施：基地筛选,收集药物各种资料,撰写研究者手册（,IB）,和药品说明书（草案）,从国家所批的临床研究机构中确定资格范围,了解各临床基地科室综合实力,及过往临床试验完成情况并名列备选主要研究者,联系对项目感兴趣的研究者,临床部经理和项目经理带上方案草案（,protocol draft）、,研究者手册(,IB)、,知情同意书样本(,ICF Sample)、,研究者责任书、批件、公司介绍,逐一拜访各备选研究者,签订保密协议（,CDA,Confidential Agreement）,获得研究者的履历表（,CV）,Site Qualify:,对研究者的资格和/或临床背景需确认和认可,检查科室（包括检验科）的人员（研究助理、主治/研究生、护士、检验员,还有,QA）、,设施（床位、器材、档案室、药物储藏室、,检测仪器型号,等）和质量标准（,QC、Validation,情况、仪器校正情况、,各中心试验检测项目的实验室正常值范围、操作规程,）,了解科室目前试验状况（项目数目及其申办者、完成情况、是否接受过,SDA,视察【日期、记录和/或信件】、门诊量、适应症病人数,机构审查委员会/伦理委员会（,IRB/EC,Institutional Review Board/Ethic Committee）,会议频率、需要材料、审查时间、秘书联系方式等,填写研究者考察记录报告,认真讨论，确定组长单位和主要研究者(名气、专业论著或文章、时间、费用、地域等),主要研究者和项目经理共同讨论确定其他研究单位及研究者/统计专家,书面通知未入选的研究者最终情况,并致感谢,项目实施：方案定稿,项目经理再次（,n,2,）,拜访,PI,与主要研究者具体讨论方案、药品、设备或方法,时间,费用（研究者提供研究费用的详细预算,医院管理费用【,Institutional overhead】、,劳务费【,Study coordinator fee】、,津贴【,patient stipend】、,检验费【,Investigation cost】）,等细节,并签署合作协议,以保证其了解研究计划和要求,以及受试者人数,拜访研究者所在医院相关管理部门,获得其对研究者参加试验的批准的书面证明,与组长单位协商方案,请参加研究者提出修改意见,生物统计学家审阅方案中数据管理和统计部分是否符合统计学要求,召开方案讨论会,最终对分歧达成一致,确定终版方案,Protocol、,知情同意书,ICF（,包括广告）、病例报告表,CRF、,患者日记、不良事件编码词典(,dictionary coding:MedDRA,Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs),及其它表格（受试者筛选表、药物发放记录表等）,由领导审阅(方案需有签名页),所有书面材料存档,电邮、双方签字确认的电话记录、传真、书信等,取得研究单位伦理委员会的批文(方案,ICF,CRF,IB,广告,药检报告,申办者法律文件【三证一照】,费用(,IRB fee,),保险(,insurance),津贴(,patient stipend,),广告支出(,advertising cost,)等,需要研究者签名和公司公章),和主要研究者和各参与单位明确费用组成及支付方式,以及大概费用额度,拟订和组长单位及参与单位的协议初稿,报各单位研究者、基地和公司法律顾问处审核,最终与,PI,和基地签署合同,项目实施：准备启动,生物统计学家制定数据管理计划书,(DMOP,data management operation plan,详细定义如何进行数据处理,包括数据库说明,database specification,、数据核查指导,data review guidelines,、考核说明,validation check specifications,、解码规范,coding requirements,、数据转移格式,data transfer formats)、,统计分析方案(,SAP,Statistical Analysis Plan),和设计数据录入程序,Data entry screen,(定义数据库范围和逻辑检查，整合到数据录入程序中),创建数据库,database,完成数据库测试和考核(,Validation Check Programming and Review,测试数据录入程序、批编辑检查程序,Batch edit check,和数据排列程序,),生物统计学家设计分组方案(,SAS,软件),项目实施：准备启动（续）,生产车间药物就绪(试验药物、安慰剂、对照药物、药检),各种物品(,study supplies),印刷和准备(,CRF、ICF、SDF、,患者日记、标签、药盒、礼品),根据随机分组方案设计药物标签及应急信件,进行药物包装;和生物统计学家确定封盲时间和地点，执行封盲:按照盲底把标签分类,把药品及模拟剂堆放到相应的标签旁边,贴标签,并放入一个统一的盒子中,再从盒子中取出已经贴号标签的药品小包装放入大包装中,并在其上贴标签,按照分中心的不同分装;准备盲底三套（申办者、,PI,和生物统计学家）和应急信封(,emergency envelope);,完成封盲记录表（时间、地点、参与人员、流程、完成情况、负责人签字）,签字,移交封盲记录表和药物,临床研究助理(,Lead CRA),制定监察员指导原则(,Monitor Guidelines)、,原始资料核查计划(,Source documentation verification plan),和,CRF,填写指南(,CRF Completion Guidelines),完成一个,CRF,填写样本(,Mock CRF),建立试验核心文件夹(,TMF,trial master files),项目实施：准备启动（续）,联系临床单位,PI,确定研究者及相关人员(,co-investigator、sub-investigator、clinical research assistant、nurse、,药物管理员、检验员),会议计划和预算,审批,联系所有单位,确定启动会召开时间/地点/参与人数(提前13月决定时间),会议准备(宾馆,会议室,财务,确定后给各单位发邀请函、会议议程和交通旅游指南,资料,水果,茶点,投影仪,纸笔,录音笔,数码相机等),召开研究者启动会议,确定学习方案,一致评估标准,时间进程,分发文件和物品等,会议结束,聚餐,活动,获得各研究者签名样张,准确联系方式,交流情感,建立信任,撰写会议记录,并分发给与会人员,省级,国家药监局临床试验备案(组长单位主要研究者姓名及简历,参研单位及其研究者名单联系表,伦理委员会审核同意书,知情同意书样本,药检报告,研究者手册,CRF,表,临床批件,基地同意函,其他),项目实施：启动试验,CRA,到各中心检查就绪情况(人员、设备,试验物品【,study supplies】,到位),与各研究者协商制定试验的总体访视时间表,合理安排监查频率及每次所需时间,项目实施：监查试验,Initiation visit,首次拜访,Interim monitoring,期中监察,Closeout visit,末次监察,进行稽查,Audit,及时处理问题,项目实施：监查试验（续）,定期访视各中心(频率,总体访视时间表),知情同意:,签字日期与入选日期,签名情况(见证人,witness,监护人,医生),版本号码,修改日期,新情况发生,是否修改,ICF(,送,IRB/EC),是否给受试者,了解知情同意过程,项目实施：监查试验（续）,试验药品的检查,(,Investigational device/drug accountability and administration,),:,检查药品的保存状况和记录情况(专人保管,access control,冰箱温度记录:24,h),检查药品数量,与记录的数量核对,检查应急信封,检查药物使用情况的记录(患者日记),是否违反方案要求,是否按随机号码发放,项目实施：监查试验（续）,AE,处理:,检查,SAE,的报告(报告程序是否符合,GCP,及标准操作规程(,SOPs),要求报告及时间:24,h,是否通知申办者、,SFDA、IRB/EC、,其他研究者)和跟踪,(tracking and reporting serious or unexpected adverse event,),SAE,页填写情况(是否记录了不良事件的种类、描述、开始时间与持续时间、相关症状、严重程度、发生频度、所做检查和治疗,记录规范、及时性,),SAE,处理(是否得到了应有的医疗保护或适当的经济补偿、停药,discontinue),与药物关系的判断,是否需要开启应急信封,跟踪不良事件的最终结果,监查所有不良事件的临床资料,再次查看,ICF,注意个人隐私,受试者在试验中的编号而不暴露其姓名、住址和身份证号码,项目实施：监查试验（续）,检查试验管理:,研究人员及职责有无变化(更新研究者列表、新,CV、,培训),研究设施有无变化(校正、考核,Validation、,单位、正常值范围、品牌、耗材供应),实验室正常值是否更新,项目实施：监查试验（续）,受试者招募(,Subject eligibility),与管理:,是否符合入选标准(,patient entry criteria),监查相关临床资料,随访时间窗,患者日记填写,AE,收集,信息的传达(新的,AE,研究进展等),项目实施：监查试验（续）,CRF,等填写情况及核查(,proper CRF completion and review,),检查受试者原始记录(,source document,),将,CRF,与原始记录核对,标出疑问数据,请研究人员确认或更正.,监查重点：数据的完整性、准确性、可辨认性、合理性(逻辑性)。安全性数据及记录,确认有无严重不良事件发生。入选、排除标准,有无违反方案要求。是否按访视日期分配受试者随机号码。受试者是否按规定要求进行访视,有无拖延或遗漏。记录前后的一致性、有无矛盾或遗漏。实验室检查结果,尤其是异常结果的记录和追踪情况。,项目实施：监查试验（续）,方案法规依从性(,protocol/regulatory adherence),解决遗留问题或其他问题(说明方案,protocol interpretation),事件跟踪(受试者退出试验或脱落失访情况和记录，完成相应的检查和跟踪),更新信息和资料,与研究者交流其他医院的情况和经验,沟通各研究者,监查结果通报研究者,完成进展状况报告(,project status report,),了解入选病例数目和每个病例所处阶段,检查试验档案文件夹,请研究者在监查记录表上签字,对集中的问题,总结监查的结果和情况,与研究人员一起回顾问题,复习试验的规定和要求;必要时,重点培训有关规定,回收已完成,CRF,送至数据管理,输入数据库,回收药物,做好相关记录(试验药物发放/回收记录表),询问有无需要,研究物品供应(研究用品、表格数量的检