pci患者术后抗凝治疗应重视的问题

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,PCI,患者术后抗凝治疗应重视的问题,PCI,术后患者抗凝治疗应重视的问题,一、,PCI,术后患者抗凝治疗观念的变迁,二、,PCI,术后患者不需要抗凝治疗的情况,三、,PCI,术后患者需要抗凝治疗的情况,四、,PCI,术后患者抗凝治疗，常用药物,五、,PCI,术后应用,UFH,抗凝时应用注意的问题,六、,PCI,术后抗凝，应重视基因型对药物作用的影响,七、重视低分子肝素的抗凝作用,八、直接凝血酶抑制剂应用于,PCI,九、口服抗血小板、抗凝药物的未来新星,十、未来,PCI,围术期优化抗凝的首选药物,小结,一、,PCI,术后患者抗凝治疗观念的变迁,1979,年,Gruentzig,首次,PTCA,，,30,多年来，,CHD,介入取得重大进步：,从,PTCA,BMS,DES,的进步，靶血管狭窄率下降：,由,PTCA,时代的,50%,BMS,时代的,20%,DES,时代,1-5%,。,支架内再狭窄率显著下降，解决了靶血管治疗后担心的问题。,但支架内血栓形成,-,成为更具威胁的主要问题。,PCI,后血栓的发生率,80,年代,:,早在,BMS,时代早期（,80,年代末）,支架后急性或亚急性,ST,发生率：,16,（,Sigwart et al,）,24%,（,Surruys et al,）,90,年代,：,1995,年阿司匹林,+,抵克力得,ST,率降至,2-5,左右。,北华大学附属医院心脏中心统计为,0.3%,。,这归功于围手术期充分抗凝和抗血小板治疗的作用,阿司匹林,+,氯比格雷,阿司匹林,+,氯比格雷,+b/a,+,围手术期抗凝治疗,，,ST,发生率,0.5%,目 前,PCI,后远期血栓的发生率为,0.2-1.2%,新近,Stone,等荟萃分析了,RAVEL,、,SIRIUS,、,C-SIRIUS,和,E-SIRIUS,（共,1748,例）及,TAXUS-,、（共,3513,例）,结果：,4,年支架血栓总发生率,CYPHER,组,BMS,组,P,TAXUS,组,BMS,组,P,1.2,0.6,0.20,1.3,0.9,，,0.30,14,年血栓发生率，,CYPHER,组,ST,显著高于,BMS,对照组,TAXUS,组,ST,也显著高于,BMS,对照组,ST,非糖尿病组,0.71%vs.,糖尿病组,1.42%,P=0.0004,。,CYPHER,组,BMS,组,P,0.6%,0.0%0.025,TAXUS,组,BMS,组,P,0.7%,0.2%0.028,PCI,后支架内血栓,灾难性事件,E-CYPHER,注册登记研究，,190,例,ST,如下表,ARRIVE,和,E-CYPHER,注册研究的联合分析随访,1,年结果,由此可见，尽管,DES,支架内血栓发生率较低，但是其后果却是灾难性的。,到目前为止，支架内血栓是,PCI,后主要的死因。,ST,（,n,）,AMI,死亡,190,86,例,45.3%,76,例,40%,样本量,ZJ-ST,（,n,）,死亡,AMI,16022,177,（,1.1%,）,73,（,32%,）,78,（,37%,）,支架内血栓形成的相关因素,1,、,病人个体情况：,（,1,）,内源性血小板活性增加（可能原因有氯吡格雷抵抗、,ASA,抵抗或者全身炎症激活状态下导致的血小板功能亢进等,）,（,2,）,各种因素导致的高凝状态（高脂血症、应激反应炎症激活、肾病综合征等）,（,3,）,糖尿病患者；,（,4,）,心衰（,EF45%,）者；,（,5,）,肾功能不全患,（,6,）,各种原因导致的低血容量者；（,7,）,病人依从性差,.,2,、,病变局部情况：,小血管（直径,2.5mm),，,长病变，开口或分叉病变，钙化病变，狭窄后扩张性改变及动脉瘤，不稳定病变，原发性夹层：,3,、,介入手术的技术因素,：,（,1,）选择支架过小（支架：血管,=1:1.1,），（,2,）支架未完全扩张或支架贴壁不良：（,3,）多支架重叠或者支架过长：（,4,）支架置入未能完全覆盖血栓、夹层或者壁内血肿等。（,5,）各种介入治疗器械导致冠状动脉机械性损伤；（,6,）其他：如冠状动脉内局部的放射治疗。,4,、,支架自身因素,：,(,金属材料致栓，金属覆盖率低导致支架置入后斑块的脱垂，,DES,的药物抑制细胞增生,),抗凝治疗伴随,PCI,的始终,90,年代：,术后强化抗凝治疗，应用肝素。,1998,年日本各医院应用肝素剂量表，相当,150-200 u/kg,，肝素化治疗一周。预防血栓事件。,近,10,年来，由于抗血小板药物作用的强大，研究发现,PCI,术后继续抗凝治疗和不抗凝治疗的血栓事件发生率差异不显著，并且抗凝治疗与出血并发症相关。新的指南提出部分病人,PCI,后可以不抗凝治疗。,体重,(kg),PTCA+,stent,PTCR,70,岁,40,45,50,55,60,65,70,75,80,8000,9000,10000,11000,12000,13000,14000,15000,16000,6000,7000,7500,8000,9000,10000,10500,11000,12000,12000,13500,15000,16500,18000,19500,21000,22500,24000,90,年代：,PTCA,Stent,PTCR UFH,用量，术后,24h,连续抗凝,二、,PCI,术后不需要抗凝的情况,PCI,术后抗凝的中国专家共识,（急性,ST,段抬高心肌梗死,PCI,的专家共识）,：,“,对于行非复杂的,PCI,，术后不应常规应用肝素,”,简单病变、无合并症的成功,PCI,（包括单纯,PTCA,和,支架植入）术后不常规应用静脉肝素抗凝治疗,2011,年,3,月,28,日，美国心脏病学会（,ACC,）,/,美国心脏学会（,AHA,）更新,2007,版不稳定性心绞痛（,UA,）和非,ST,段 抬高心肌梗死,(NSTEMI),诊疗指南,发表于,美国心脏病学会杂志,（,J,Am,Coll,Cardiol,，,2011,），也是同样的意见。,简单病变定义,：血管直径,2.5mm,病变长度,5010 9/L,，极少显著降低；,可自行恢复。,型,:,是免疫介导的综合征。多种肝素制剂均可引起，普通肝,素、低分子肝素、达那肝素钠等。,引起严重血小板减少，,主要并发症并非出血，而是血栓形成，临床可发生广泛的动、,静脉血栓形成，即,HIT with thrombosis syndrome,HITTS,HIT,的发病机制：,血小板激活后寿命缩短；,活化血小板聚集，在血栓形成过程中被消耗；,聚集血小板结合到内皮细胞和白细胞上后被清除。,PCI,术后应用肝素抗凝应重视的问题,5,、,HIT,治疗,若血小板计数,50,109/L,，则,停用肝素应慎重,，因为部分患者血小板可自行恢复正常，而停用肝素可使血栓症状加重或复发。,若血小板计数,50,109/L,则应立即停用，数天内血小板计数即可恢复正常，且常常在停药后几小时血小板即开始升高。,抗栓治疗，可选用,LMWH,和重组水蛭素。,达那肝素钠是一种葡萄糖胺聚糖混合物,(,主要是硫酸肝素和硫酸皮肤 素,),，体外可抑制,HIT-IgG,对血小板的激活，并可通过抑制因子,Xa,减少凝血酶生成。,重组水蛭素则与,HIT-IgG,无交叉反应，且能直接抑制凝血酶活性，其抗凝效果可通过激活的部分凝血活酶时间进行监测。,AHA/ACC,新指南,写到：,在,HIT,患者使用比伐卢定或,argatroban,替代肝素治疗,（,类适应症，证据级别：,B,）,六、,PCI,术后抗凝，应重视基因型对药物作用影响,CYP2C19,失功能等位基：,CYP2C19,失功能等位基因导致氯吡格雷 转化为活性代谢物的能力降低。,携带,CYP2C19,失功能等位基因,者，氯吡格雷预防心血管事件可能无效。,氯吡格雷抗血小板作用依赖于细胞色素,P450,（,CYP,）系统对药物的激活。,荟萃分析显示,:,携带功能降低的遗传变异基因（,CYP2C19,等位基因）患者者，,服用氯吡格雷有较高的心血管事件风险、死亡风险和支架内血栓风险。,美国,FDA,在,2010,年,3,月提出了警示,，,“,由于基因多态性，携带,CYP2C19,功能减低基因的患者是氯吡格雷弱代谢者，,比,CYP2C19,功能正常的患者在,PCI,术后心血管事件、死亡及支架内血栓发生率高,”,。,FDA,警示中提到，用于临床目的的,CYP2C19,基因型检测是可行的。,ACC/AHA,在,2010,年,7,月联合发表声明强调：,现行的抗血小板治疗指南仍是治疗的基础，,应谨重地采用最适当的方法判断氯吡格雷反应的变异。,报告指出：目前，,“,循证医学证据还不足以推荐进行常规的基因型及血小板功能检测,”,。,携带,CYP2C19,失功能等位基因的患者，应强调术后抗凝治疗,CURE,和,ACTIVE,研究认为基因型变异对氯吡格雷影响不显著,CURE,：,比较安慰剂与氯吡格雷降低主要终点事件发生率。,结果,：,无论遗传因素表型如何，携带失功能等位基因的杂合子,或纯合子患者，氯吡格雷均显著降低心血管事件发生率。,携带功能增加的等位基因的患者，可以从氯吡格雷治疗中,获得更大的益处。,氯吡格雷对于出血的效应，无论基因表型如何，均无差异。,ACTIVE,结论：,氯吡格雷的作用和出血并发症，在携带功能丧失或功能增加,等位基因的患者之间没有不同。,2010,8,月,ESC,大会上,Gilles Montalescotd,报告强调：,“,临床上,普遍进行基因分型,”,的最终结论，还需要更多研究的支持。,七、重视低分子肝素的抗凝作用,新近的,SYNERGY,评价了低分子肝素的作用。,在,ACS,强化干预的情况下，比较了依诺肝素和,UFH,疗效。,依诺肝素使,30,天主要心血管事件下降,17%,OASIS-5,研究评价了磺达肝癸钠（,Xa,因子抑制剂）与依诺肝素的疗效。,结果提示与依诺肝素,1 mg/kg,每天,2,次相比较，二者短期疗效相当，但每天,1,次磺达肝癸钠,2.5 mg,，能显著降低不良事件的发生，使大出血事件降低,48%,，,30,天的死亡率降低,17%,。,AHA/ACC,新指南,中写到：,低分子肝素,作为普通肝素的替代药物应用于,不稳定型心绞痛,或非,ST,段抬高心梗患者的,PCI,治疗（,a,类适应症，证据级别：,B,）,ATOLL(ESC2010,发布,),，肯定了低分子肝素作用,研究对象,：,STEMI,直接,PCI,者,目 的,：比较静脉注射依诺肝素和普通肝素减少缺血和出,血事件的近期和远期结果,方 法,：多中心（,43,个分中心）随机临床研究。,结果显示,：在预防缺血事件、减少手术失败率、靶血管,TIMI,血流、,ECG-ST,段回落等，依诺肝素优于普通肝素。,在充分抗血小板基础上,依诺肝素可用于,STEMI,急诊,PCI,及术后抗凝,下列,3,项至少符合,2,项：,年龄,60,岁,ST,或暂时性,ST,+CK-MB,或 肌钙蛋白,依诺肝素,IV,肝素,主要终点：,30,天的死亡或心梗,高危的,NSTE-ACS,患者,随机化,(n=10,027),ASA,鼓励早期,PCI,策略以及使用,GPIIb/IIIa,其他内科治疗遵循,AHA/ACC,治疗指南,(-,受体阻滞剂,ACE-I,氯吡格雷，等等,),60 IU/kg,12 IU/kg/hr,(PTT 1.52x ULN,或,aPTT 50-70,秒,),1 mg/kg,皮下注射，,每,12,小时,PCI,如果末次给药,8,小时内进行,无需静脉给药,末次给药超过,8,小时,0.3 mg/kg,静脉推注,SYNERGY,研究：,依诺肝素用于介入抗凝,SYNERGY Trial Investigators.,JAMA,2004;292:45-54,2015,10,5,0,Cumulative percentage of patients