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Feb;9(2):195-9.,Figure,:手术切除的肺腺癌患者脑转移复发风险,EGFR,突变患者脑转移复发风险增加,349%,HR=4.49,95%CI:1.2016.80,p=0.026,NSCLC患者脑转移发生率高EGFR突变的肺腺癌患者更易发,严重影响患者的生活质量,预后非常差,缺乏非常有效的治疗方法,目前尚没有批准用于NSCLC脑转移的靶向治疗药物,EGFR-TKI被证实对于EGFR突变的NSCLC脑转移有一定的疗效,1.NCCN NSCLC guideline 2013.v1.,2.Zeng YD,et al.Asian Pacifici J Cancer Prev 2012;13:909-914,.,3.Soffietti R,et al.Curr OpinOncol 2012;24:67986.,NSCLC脑转移患者的生存状况,1.NCCN NSCLC guideline 2013.v,放疗,脑转移治疗的经典地位,不可或缺,放疗,NCCN,指南推荐:,WBRT,和,SRS,是脑转移的主要治疗手段,2013,NCCN,Guideline,CNS,cancer,WBRT,:全脑放疗,SRS,:立体定向治疗,NCCN指南推荐:WBRT和SRS是脑转移的主要治疗手段,单独全脑放疗治疗多发性脑转移疗效有限,Borgelt B,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys.1980;6:1-9.,Bernardo G,et al.Cancer Invest 2002;20:293-302.,Cortes J,et al.Oncology 2003;64:28-35.,单独全脑放疗治疗多发性脑转移疗效有限Borgelt B,e,TKI,药物,脑转移舞台闪亮登场,放疗之外又一利器,TKI药物,毛细血管内皮细胞无窗孔、内皮细胞间为紧密连接,从而限制了许多药物进入神经组织,通常能溶于脂类、在正常,PH,值时不解离、分子量小的药物易通过血脑屏障,小分子,TKI,脂溶性好,能一定比例透过血脑屏障,对于,NSCLC,脑转移灶有治疗作用,小分子,TKI,能够透过血脑屏障,毛细血管内皮细胞无窗孔、内皮细胞间为紧密连接,从而限制了许多,10,吉非替尼有富集于肿瘤组织的药代动力学特性,易瑞沙浓度高的区域主要集中在肿瘤组织和皮肤组织,而,CSF,和血中易瑞沙浓度很低。,研究方法:小鼠移植瘤模型,观察使用易瑞沙,4,小时、,12,小时后组织分布状态:,David McKillop et al,Mol Cancer Ther (2005,),.,棕色脂肪,脊髓,皮肤,移植肿瘤,骨髓,吉非替尼浓度增加,4,小时后的放射自显影,切面图,12,小时,移植肿瘤,血液,单剂量,多剂量,10吉非替尼有富集于肿瘤组织的药代动力学特性易瑞沙浓度高的区,特罗凯,在颅内转移灶有明显浓聚,J Thorac Oncol.2011;6:12871289,造影剂钆注射后头颅,MRI,的,T1,加权图像:,小脑有两个有增强信号的转移病灶,把,C,11,-,特罗凯,作为示踪剂的,PET/CT,图像和头颅,MRI,图像进行整合:,小脑的这两个转移病灶有明显的,C,11,-,特罗凯,浓聚,正常脑组织则没有,C11-,特罗凯,浓聚,特罗凯在颅内转移灶有明显浓聚J Thorac Oncol.,12,吉非替尼 250mg/day,生物利用度 60%,-,吸收不受食物的影响,分布容积:1600-1400L,AUC 5.1-5.8 ug.h/mL,最大耐受剂量(MTD),700mg/day-1000mg/day,厄罗替尼 150mg/day,同样的生物利用度 59%,高脂饮食可提高生物利用度至 100%,分布容积:136-232 L,远小于吉非替尼,且在组织中的分布更少,较高的 AUC of 15.2 ug.h/mL,最大耐受剂量(MTD),150mg/day,EGFR-TKI结构和作用机制相似,但药代动力学特性不同,N,N,N,O,O,Cl,F,N,O,N,N,N,O,O,O,O,吉非替尼与厄洛替尼结构上的差异使得两者在血浆、肿瘤和正常组织中分布浓度不同,其代谢作用、活体外活性也不同,使得药物所产生的临床效果和毒性不同。吉非替尼在肿瘤组织中的药物浓度更高,且毒性更小。,12吉非替尼 250mg/day厄罗替尼 150mg/d,特罗凯,血脑屏障透过率和脑脊液浓度,均高于吉非替尼,Togashi Y et al.Cancer Chemother Pharmacol.2012,70(3):399-405,同一,研究结果,的,直接比较,特罗凯 血脑屏障透过率和脑脊液浓度均高于吉非替尼Toga,14,吉非替尼和厄洛替尼的,CSF,浓度和脑转移灶缓解率对比,Togashi et al.Cancer Chemother Pharmacol (2012)70:399405.,在该实验中,尽管厄洛替尼组的,CSF,浓度高于吉非替尼,但两组在脑转移患者中的疗效没有显著差异,(G1/3 vs.E4/7,Fisher,检验,P=1.00),14吉非替尼和厄洛替尼的CSF浓度和脑转移灶缓解率对比Tog,CSF,通透率,%,P=0.042,吉非替尼在有脑转移的,NSCLC,中,CSF,通透率更高,检测吉非替尼在,22,例中国,NSCLC,患者脑脊液中的浓度,通常认为吉非替尼不能大量的通过血脑屏障,.,在中国的临床实验中,接受每天,250mg,给药的伴脑转移的患者中吉非替尼在,CSF,中的通透率约为,2%,有临床前研究显示,当脑部肿瘤直径,0.25mm,时,脑血管的通透性会增加,该研究显示,伴有脑转移的患者吉非替尼在,CSF,中的浓度表现出高于不伴有脑转移的患者的特征。其中一种假说就是脑转移会破坏血脑屏障。,Jin Zhao,et al Clin Lung Cancer.,2013 Mar;14(2):188-93.,CSF通透率%P=0.042吉非替尼在有脑转移的NSCLC,Villano JL,et al.Ann Oncol,2003,14:656-8.,首例,Gefibinib,治疗,NSCLC,脑转移,Villano JL,et al.Ann Oncol,20,EGFR-TKI,在伴有脑转移的,NSCLC,疗效研究,Hotta K,et al.Lung Cancer 2004;46:255-61.Porta R,et al.Eur Respir J 2011;37:624-31.,Chiu,CH,et al.Lung Cancer,2005,47:129-38.,Yi HG et al,.,Lung Cancer 2009;65(1):80-84.,S.J.Park et al.Lung Cancer,77(2012)556-560,.,Kim JE,et al.Lung Cancer 2009;65:3514.T.luchi,et al.Lung Cancer,82(2013)282-287,EGFR-TKI在伴有脑转移的NSCLC疗效研究Hotta,NCCN,指南明确,EGFR,突变患者应用,TKI,治疗,NCCN指南明确EGFR突变患者应用TKI治疗,脑转移全程管理的艺术,放疗和,TKI,的组合搭配,脑转移全程管理的艺术,TKI,组合搭配一,时间,脑转移,(无症状),无症状的,EGFR,突变脑转移患者,先,TKI,治疗进展后再进行放疗,PD,放疗,TKI组合搭配一时间脑转移无症状的EGFR突变脑转移患者PD,TKI,治疗无症状的,EGFR,突变脑转移患者,ORR 83%,DCR 93.0%,,中位,PFS 6.6,个月,中位,OS 15.9,月,S.J.Park et al./Lu
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