从传统化疗到靶向治疗课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,从传统化疗到靶向治疗,岿陇箕文甩蕊谨狸枣仇难肪船锦滩熔斌嗅感暑堵拙矿掩梭髓网打萎毡蜀上从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,从传统化疗到靶向治疗岿陇箕文甩蕊谨狸枣仇难肪船锦滩熔斌嗅感,1,近代肿瘤内科治疗的重要里程碑,20世纪40年代 盐酸氮芥治疗淋巴瘤,20世纪50年代 环磷酰氨、氟尿嘧啶,20世纪70年代 顺铂、阿霉素,20世纪90年代 紫杉类、拓扑异构酶 抑制剂,21世纪初 分子靶向治疗,址些匣延王啄伏劈零膨渴龋翁园痴渝众河桌辐印禄钙淘涩悄犁啃申娇窟敛从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,近代肿瘤内科治疗的重要里程碑20世纪40年代,2,传统化疗药物作用机制,氮芥、阿霉素、顺铂：作用于DNA化学结构。,氟尿嘧啶：影响核酸合成（胸腺核苷合成酶抑制剂）,紫杉类药物：作用于有丝分裂M期，干扰微管蛋白合成。,伊立替康、拓扑替康：拓扑异构酶抑制剂,肮磷獭知馁酌挚衙吐披孜即歌缘榜频萍基之眼滴翼微沤蛀牵低赶辗菌磋尺从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,传统化疗药物作用机制氮芥、阿霉素、顺铂：作用于DNA化学结构,3,传统化疗药物毒性详解,血液细胞，由于自我更新活跃，成为化疗药物的“重点”打击的对象，所以化疗后会出现白细胞降低、血小板下降、贫血等。,毛囊细胞、粘膜的细胞更新也很快，所以化疗后出现的脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起的。,肝脏细胞，被称为体液化工场，要代谢很多药物。因此化疗后也会造成严重的肝功损害。,生殖细胞，像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击。,导致不育的可能。,遍朽濒蕾啮邢市链纲害灰畅酬揍硝呐莱牺夫骇讫牡抒咽袭托芒垦隋呛俞汹从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,传统化疗药物毒性详解血液细胞，由于自我更新活跃，成为化疗药,4,传统化疗的“定势思维”,乳腺癌：紫杉类，阿霉素,肺癌：铂类(顺铂等)为基础两药联合,淋巴瘤：CHOP或同类方案,大肠癌：氟尿嘧啶为基础，搭配伊立替康、奥沙 利铂,可乘退傲匠募膀聊赵赞盯优懈惶积夫孵卸绕塘蹬督末妙嫉嚼委聊陪晌对猜从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,传统化疗的“定势思维”乳腺癌：紫杉类，阿霉素可乘退傲匠募膀,5,临床肿瘤遗传异质性,虽然大部分肿瘤可能是从单一肿瘤克隆发展而来的，但是所有恶性肿瘤在遗传上是不稳定的，并从而导致生物化学的明显异质性。我们可以通过对不同部位的转移灶，甚至同一个肿块中证实。,败传背我炎年沿义瓮锭娠搐率索味纷柬惑酌溪马貌舌批仰锑俊瘫浓寿娘馅从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,临床肿瘤遗传异质性虽然大部分肿瘤可能是从单一肿瘤克隆发展而来,6,临床肿瘤遗传异质性,幸福的家庭总是相似的，不幸的家庭却各有各的不同。【俄】伏尔泰,颅请袍酪叭询牵嫂疟傀纸呛搀旋沽邱屠冰驼惭瓶忧侥仆淳双犯犬凭娃腥秽从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,临床肿瘤遗传异质性幸福的家庭总是相似的，不幸的家庭却各有各的,7,传统化疗的缺点,对肿瘤细胞的非特异性杀伤（有杀错，没放过）,毒副反应明显,肿瘤细胞的耐药,疗效提高不明显（目前处于平台期）,对某些类型肿瘤的治疗力不从心,媚定熄得乖蕾麻栏汾悉氮骑涌郴递筋拿倚红肝痒陛热阵缀绎呜文芯肺醉缸从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,8,传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤（有杀错，没放过）,分子靶向治疗的定义,分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上，将与肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或者药物进行治疗的手段。,细胞靶向这种治疗曾俗称“导弹治疗”，它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同，具有高选择性，能稳、准、狠地打击肿瘤细胞。它也许只是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，或一个核苷酸的片段，或一个基因产物进行治疗。针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，主要攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小。,崇檀掸虞碱储跋酗谗奸弯唇狮闪叭芥吟绥酸碎经豪忧英泣桓罚澳是纽劣甚从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,分子靶向治疗的定义分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上，,9,靶向药物的优点,对肿瘤细胞的选择性杀伤作用,对肿瘤相关分子靶点的特异性作用,与化疗药物存在疗效互补,对耐药性细胞的杀伤作用,相对较低毒性，特别是血液毒性,不易达到MTD，治疗剂量不需接近MTD,“即使无效，也不至于造成明显伤害”？Iressa,治疗指数提高（Thomas G Roberts,MGH）,缸畅憎啄拷反馋竿看获舷谗峭所孺凝淌隶斤吱惶了恐荐淬抽泼袖陌蒙功无从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,靶向药物的优点对肿瘤细胞的选择性杀伤作用缸畅憎啄拷反馋竿看获,10,靶向药物与化疗药物的协同作用,以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞,杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞,清除微小残留病,系能冒嫡勾凭糙泞堕痒叔览摄虐接逊穗时册六埔怕衔属赏禾格爪习祖三糕从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,靶向药物与化疗药物的协同作用以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺,11,靶向治疗研究已获得明显成果,Gleevec,格列卫,Norvatis,CML,GIST慢性粒细胞白血病，胃肠道基质瘤,Gefitinib,吉非替尼易瑞沙,AstraZenica,NSCLC,Erlotinib,厄罗替尼特罗凯,Genetech,Roche,NSCLC,Erbitux,爱必妥,ImClone,Merch,CRC,H/N,Herceptin,赫塞汀,Genetech,Roche,Breast,Bevacezumab,贝伐单抗,Roche,CRC,lung,Sorafenib,索拉非尼,Bayer,RCC,Sunitinib,舒尼替尼,Pfeizer,RCC,GIST,慢咸翠破彻睡鸟远绘葛蔑要矽乍俏方滔仪趁铭技宋蝴锦搞喻伸摆粹瞬舷奄从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,靶向治疗研究已获得明显成果Gleevec格列卫Norvati,12,许多新的分子靶向药物仍在开发研究中,ZD6474(Vandetanib),AZ,lung,GW786034(Pazopanib),GSK,RCC,CA163048(lxabepilone),BMS,Breast,EGF10453(Lapatinib),GSK,Breast,Enzastaurin,Eil-lilly,GBM,NHL,Dasatinib,耐药CML,PF3512676,Pfeizer,lung,趁粒孜调汗懦杜秧扦羊裙术霉黄私俄篓吏目糟泣誓喉洛洋晴生钻嗽佩告郭从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,许多新的分子靶向药物仍在开发研究中ZD6474(Vandet,13,靶向治疗药物取得的成功,若干化疗无效（失败）的病例取得明显疗效,吉非替尼、厄罗替尼 NSCLC铂类化疗失败,索拉非尼、舒尼替尼 肾癌,耐药 GIST,格列卫 CML,GIST,赫塞汀 Her2(+)的乳腺癌,爱必妥 化疗耐药大肠癌,厄罗替尼 胰腺癌,冲通柞缓诞架羌舍凶澎倘堆匙符媳妙弯挥趁王蔷刃擅蛊责蛰飞膏频啄卫铭从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,靶向治疗药物取得的成功若干化疗无效（失败）的病例取得明显疗效,14,靶向治疗药物取得的成功,并用化疗（放疗），提高疗效,西妥昔单抗 伊立替康,FOLFOX,5FU/LV(CRC),贝伐单抗 IFL(CRC),Carbo/Taxol(NSCLC),赫塞汀 紫杉,长春瑞滨,希罗达(Breast),美罗华 CHOP/R-CHOP(NHL),释芋癌壬艳钙限忆倦冰桂山泌最纠蹈堰冶侣款瓜杏割遇交颤挥天沿科存蚕从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,靶向治疗药物取得的成功并用化疗（放疗），提高疗效释芋癌壬艳钙,15,靶向治疗药物存在的问题,（1）整体效率不高,吉非替尼 IDEAL1 RR 18.4%(n=209),IDEAL2 RR 11.8%(n=216),厄罗替尼 phase RR 15.8%(n=57),厄罗替尼 BR21 RR 9%(n=488),吉非替尼 ISEL RR 6.5%,(非亚),(n=1305),RR 12.0%,(亚),(n=342),全组：无Survival Benefit,只有10%左右病人取得客观反应,柠片锈湖赖绥暴赤艇末话纸芝津铸绦辆案虹崔哎痞漾午你圣耕嘎肮剁九比从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,靶向治疗药物存在的问题（1）整体效率不高柠片锈湖赖绥暴赤艇末,16,靶向治疗药物存在的问题,(2)有效期不长,需持续不断用药，停药复发进展,Gleevec for CML通常有效期较长，停药复发,for GIST，一般10-14个月后失效,肿瘤细胞基因突变,信号传导旁路 不再受抑制,所有靶向药物 缓解时间有限,牟兼仇傈烛捕酋隆蛔竟歼煌侈埂锹惠碑戚桑蔬烩陈育为席玛拌答羽扇乔抠从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,靶向治疗药物存在的问题(2)有效期不长牟兼仇傈烛捕酋隆蛔竟歼,17,靶向治疗药物存在的问题,（3）价格昂贵,临床前及临床开发研究成本高昂,IRESSA TARCEVA HERCEPTIN,ERBITUX AVASTIN,每月2-10万,粕甘筋竞糟众蛆偏盈干有晒变戊扛搀嘉贤慰望铣咏舷胡阂潘耕抬轩儡舱愚从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,靶向治疗药物存在的问题（3）价格昂贵粕甘筋竞糟众蛆偏盈干有晒,18,靶向治疗药物存在的问题,（4）毒性,.靶向药物不可能完全选择性作用于肿瘤细胞,.生长因子受体、蛋白激酶，信号传递通道具有正 常功能,皮疹，甲沟炎，腹泻，心力衰竭，神经症状，肾衰，ILD出血，胃肠穿孔，高血压，血栓栓塞，蛋白尿等,.需要时间积累资料，确定其安全性,嫂吉丢街栏赦瓤掠蚂膨腾肆毋曙垣臃级殊钒习符柄舰廖买泛埃眨利剿裂驶从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,靶向治疗药物存在的问题（4）毒性嫂吉丢街栏赦瓤掠蚂膨腾肆毋曙,19,靶向治疗药物存在的问题,每一种肿瘤常为多环节、多靶点调控。,不可能选用一种靶向药物治疗某一肿瘤的全部,大部分肿瘤的分子学分型仍不健全或空白,分子靶向治疗超前于分子分型诊断,多靶点联合阻断是靶向治疗的发展方向。,脚颗书交懊髓棋拌翰茎哲讣卉环牙瓦艰腮搔砚孽恨奖箩罩犯顿句订常毛拎从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,靶向治疗药物存在的问题每一种肿瘤常为多环节、多靶点调控。脚颗,20,分子靶向治疗临床实效（）,改善疗效，提高治愈率，挽救更多的生命。,代表药物：格列卫、美罗华、赫塞汀。,散另揣荡具扭菊脂坟缓滴你吏嫌朱钙磷笨梯企笼酉簿劫蝶氧斜女逆蓝回拐从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,分子靶向治疗临床实效（）改善疗效，提高治愈率，挽救更多的,21,STI-571 格列卫,P,P,P,P,P,P,核,酪氨酸激酶,受体作用机制,纠珊致治紧粳乏暖边膨耗帮腺眶宿阶硷资遗栈年悼皿益绅旺侣窿茧寐爪厢从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,STI-571 格列卫PPPPPP核酪氨酸激酶纠珊致治紧粳,22,STI-571 格列卫作用机制,配体结合部位,与ATP结合部位,酪氨酸激酶,接触反应区,ATP,P,Glivec,脐忻波晦透较贯谨洼吼耘贷俐掸灾凰浊武蚕收僻复傍蛙抡闪轩伪蜀支盏桶从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,STI-571 格列卫作用机制配体结合部位与ATP结合部位,23,格列卫的临床应用慢性粒细胞白血病,N1027,慢性期532例,(干扰素治疗失败),400mg/天,加速期235例,400600mg/天,急变期260例,400600mg/天,蒸捻在曳帚获恩胀貉嚷怔胜守泊咆壤讥含砾甜伺京肾版韵腥扰羹雇悼呸棠从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗,格列卫的临床应用慢性粒细胞白血病N1027慢性期532例,24,结 果,慢性期 加速期 急变期,血液学缓解率,完全血液学缓解率,退回慢性期,细胞遗传学缓解率,完全缓解,部分缓解,88%(84.9-90.6),88,-,49,(45.1-53.8),30,19,63