抗血管生成的昨天,今天,明天

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,抗血管生成治疗的,昨天 今天 明天,主要内容,经历,昨天,把握,今天,展望,明天,主要内容,经历,昨天,把握,今天,展望,明天,血管生成是肿瘤,恶性,生长的关键,环节之一,持续,血管生成,侵袭,&,转移,促进肿瘤的炎症,基因组不稳定性和突变,抵抗,细胞死亡,无限复制,避免,免疫摧毁,细胞能量异常,持续的,增殖信号,逃避,生长抑制,Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,肿,瘤,细,胞,的,十,大,基,本,特,征,5,1800,1971,1983&1989,1787,最初描述血管生成,by Dr John Hunter,里程碑的发表,:Judah Folkman,提出,肿瘤生长是血管生成依赖的,2,一些德国病理学家观察到部分,人类肿瘤高度血管化,从而提出,新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用,1,Dvorak.H.F,及其同事,发现了,VPF/VEGF,3,1990s,血管生成理论的进展历程,Ferrara.N,与他的同事,确立了,VEGF,的重要地位,4,Terman,分离提纯,VEGFR2,5,1.Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2.Folkman.NEJM 1971;3.Senger,et al.Science 1983;4.Ferrara and Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989,;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.Shows Oncogene,6(9)(1991),p.1677,6,VEGF-VEGFR,传导系统,是肿瘤血管生成中主要的信号通路,VEGFR1,主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控，,可激活肿瘤的进展和转移。,VEGFR2,在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，,可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性,和生存，在血管发生和血管生成中起,首要作用,。,VEGFR3,主要与淋巴管的生成相关。,VEGF,与,VEGFR-2,相结合通过激活,RAS-RAF-MEK-ERK,和,PI3K,激酶途径，使转录因子激活或降解其,mRNA,使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology,7,359-371,(May 2006),7,VEGF/VEGFR,的靶向治疗策略,抑制,VEGF/VEGFR,的策略包括：,减少有活性的,VEGF,的游离浓度,破坏,VEGFR,信号系统,主要类型：,抗,VEGF,抗体,抗,VEGFR,抗体,可溶性VEGFR,小分子,TKIs,其他方法,以,VEGF/VEGFR,通路为靶点的药物,阿帕替尼,Sunitinib,sorafenib,Regorafenib,血管生成抑制剂治疗,肠癌,部分,期临床研究,研究,治疗组,对照组,主要终点,是否达到,延长,PFS,延长,OS,联合化疗,一线治疗,AVF2107,1,IFL+BV,5FU/LV+BV,IFL+,安慰剂,OS,是,是,是,CORRECT,2,瑞格菲尼,安慰剂,OS,是,是,是,No16966,3,FOLFOX/XELOX+BV,FOLFOX/XELOX,OS,是,是,是,联合化疗,二线治疗,VELOUR,4,Aflibercept+,FOLFIRI,FOLFIRI,OS,是,是,是,E3200,5,FOLFOLX4+BV,FOLFOLX4,OS,是,是,是,1.,Hurwitz,et al.NEJM 2004；,2.Grothey et al.,ASCO GI 2012;3.,Cassidy et al.J Clin Oncol 2008,4.Van Cutsem et al.,JCO 2012 J;,5.,Clin Oncol.2007 Apr 20;25(12):1539-44,血管生成抑制剂治疗,乳腺癌,部分临床研究,研究,治疗组,对照组,主要终点,是否达到,延长,PFS,延长,OS,联合化疗一线治疗,E2100,1,BV+wP,wP,PFS,是,是,否,AVADO,2,BV+D(q3w),D(q3w),PFS,是,是,否,RIBBON-1,3,BV+CT*,CT*,PFS,是,是,否,SOLTI-0701,4,SO+X,X,PFS,是,是,否,ROSE/TRIO-012,5,RA+D(q3w),D(q3w),PFS,是,是,否,1.Gray R,et al.J Clin Oncol 2009;27:4966-4972.2.Miles DW,et al.J Clin Oncol 2010;28:3239-3247.3.Robert NJ,et al.J Clin Oncol 2011;29:1252-1260.4.Baselga J,et al.J Clin Oncol 2012;30:1484-1491.5.Mackey JR,et al.2013 SABCS S5-04.,血管生成抑制剂治疗,NSCLC,部分,期临床研究,研究,治疗组,对照组,主要终点,是否达到,延长,PFS,延长,OS,联合化疗,一线治疗,ECOG4599,1,BV+CP,CP,OS,是,是,是,AVAiL,2,BV+GC,GC,PFS,是,是,是,ESCAPE,3,Sora+CP,CP,OS,否,否,否,BR24,4,Ced+CP,CP,OS,否,否,否,MONET1,5,Mot+C/P,C/P,OS,否,是,否,联合化疗,二线治疗,ZODIAC,6,Van+Doc,Doc,PFS,是,是,否,ZEAL,7,Van+Pem,Pem,PFS,否,否,否,Afilbercept,8,Afil+Doc,Doc,OS,否,是,否,二线单药治疗,ZEST,9,Van,E,PFS,否,否,否,BeTa,10,BV+E,E,OS,否,是,否,ZEPHYR,11,VAN,BSC,OS,否,是,否,1.Sandler A,et al.NEJM 2006;355:2542-2550.2.Reck M,et al.J Clin Oncol 2009;27:1227-1234.3.,J Clin Oncol.2010 Apr 10;28(11):1835-42;17,;4.Clin.Oncol.28,49,55(2010);5.http:/ O-9004;8.J Clin Oncol.2012 Oct 10;30(29):3640-7;9.ESMO,2009,Abstract O-9005;,10.,J Clin Oncol 32:5s,2014(suppl;abstr 8005);,11.Clin Oncol 2012 Apr 1;30(10):1114-21,血管生成抑制剂治疗其他癌症部分临床研究,研究,治疗组,对照组,主要终点,是否达到,延长,PFS,延长,OS,抗血管治疗在卵巢癌相关临床研究进展,GOG-0218,1,BV+CP,CP,PFS,是,是,否,ICON-7,2,BV+CP,CP,PFS,是,是,否,TRINOVA-1,3,Trebananib+wP,wP,PFS,是,是,-,抗血管治疗在肾癌相关临床研究进展,Sunitinib,4,Sunitinib,干扰素,PFS,是,是,-,BV,5,BV+,干扰素,干扰素,OS,是,是,是,Sorafinib,6,Sorafinib,安慰剂,OS,是,是,是,1.Ann Oncol 21(suppl 8):viii307(Abstract 978PD),；,2.Lancet Oncol.2013;14:236,243,；,3.Lancet Oncol.2014 Jul;15(8):799-808.4.Motzer RJ,，,et al.N Engl J Med 2007;356:115-124,；,5.Escudier B et al.2007ASCO annual Meeting;June1-5,；,6.Nengl Med,2007.356(2):125-134,小 结,血管生成对于肿瘤生长而言至关重要,VEGFR2,信号传导通路是生理性和病理性血管生成的关键,抗血管生成治疗在多个肿瘤进行尝试，研究结果喜忧参半,无肿瘤标记物对患者进行筛选导致研究阴性结果？,不同瘤种对抗血管生成治疗敏感性不一致？,二线,/,三线治疗改变研究结果？,主要内容,经历,昨天,把握,今天,展望,明天,血管生成与胃癌患者的预后密切相关,一项,meta,分析，纳入,44,项已发表的研究，包括,4794,例术后患者。,研究,VEGF,亚型对总生存率的预测，包括组织,VEGF,、血,VEGF,，组织,VEGF-C,、组织,VEGF-D,。,研究显示：胃癌组织,VEGF,高表达死亡风险显著升高,Liu L,et al.Asian Pac JCancerPrev.2012;13(7):3089-97.,16,VEGF,高表达患者死亡风险升高,亚裔胃癌患者中更为明显,分析人群,HR,（,95%CI,）,Z,值（,P,值）,总体人群,2.13,（,1.71-2.65,）,6.82,（,P0.00001,）,非亚裔人群,1.78,（,0.90-3.51,）,1.67,（,P=0.09,）,亚裔人群,2.18,（,1.74-2.75,）,6.67,（,P0.00001),Liu L,et al.Asian Pac JCancerPrev.2012;13(7):3089-97.,VEGF,高表达的胃癌患者，死亡风险较低表达者高,1,倍多,17,胃癌组织,VEGFR-2,表达高，且与患者生存密切相关,VEGFR-2,在胃癌中,广泛表达,1,VEGFR-2,表达与,患者生存期密切相关,2,1.,World J Gastroenterol 2002;8(6):994-998；,2.APMIS.2013 Feb;121(2):95-104.,血管生成抑制剂治疗在,胃癌,治疗的临床研究,研究,治疗组,N,ORR(%),PFS(m),OS(m),AVAGAST,FP+BV,III,期,774,一线,46.0,0.032,6.7,0.0037,12.1,0.1,FP+,安慰剂,37.4,5.3,10.1,REGARD,Ramucirumab,III,期,335,二线,3.4,2.1,0.0001,5.2,0.0473,安慰剂,2.6,1.3,3.8,RAINBOW,紫