乳腺癌中MMP表达与预后课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,乳腺癌中,MMP,的表达和预后：,已出版的数据分析,爱尔兰都柏林,2008.3,Annals of Oncology,IF:5.647,乳腺癌中MMP的表达和预后：爱尔兰都柏林,Introduction,Introduction,传统上，人类,MMPs,是,23,个成员组成的家,族，和细胞外基质的重塑有关。,因为其和,ECM,有关，所以,MMPs,和肿瘤的,侵袭转移有关。,和这个假设相一致的是，模式系统各种数,据表明,特殊的,MMPs,和转移的相关性是有,原因的。,传统上，人类MMPs是23个成员组成的家,MMPs,和肿瘤播散的相关性促进了,TIMP,用于恶性肿瘤治疗的发展。,尽管这些抑制剂可减少或阻断动物模型中肿瘤的转,移，因为其较弱的有效性和较强的,毒副作用，所以来自临床试验的结果却是,令人失望的。,确实，一些研究数据表明,TIMP,能促进肿瘤,的演进。,MMPs和肿瘤播散的相关性促进了TIMP,这些令人失望的发现促进了肿瘤中,MMP,作用,的再次思考，也提示了亚临床模型中特异性,MMP,的详细研究。,然而有一点令人惊讶的是：研究表明一些,MMP,（比如,MMP-3,和,-8,），至少在某些情况下，并不,是促进肿瘤作用，而是起着抑制肿瘤的作用。,因此，本研究认为：在动物模型中，一些,MMP,促进肿瘤形成、进展，其他的一些抑制这一过程。,这些令人失望的发现促进了肿瘤中MMP作用,如果,TIMP,用于肿瘤的治疗，重要的是知道,哪些成员起到促进作用，而哪些成员起到,抑制恶性肿瘤的作用。,为了说明这个问题，我们采用出版的数据,针对乳腺癌中,17,个,MMP,进行了详细的研究。,符合肿瘤形成、进展作用的,MMP,中，我们,发现,5,个,MMP,（,MMP-1,-9,-12,-14,-15,）的,高表达预示着较差的预后。,所有研究的,MMPs,中（也就是起到抗肿瘤作,用的,MMP,）没有一个和较好的预后相关。,如果TIMP用于肿瘤的治疗，重要的是知道,materials and methods,materials and methods,肿瘤分析数据是来自先前出版的数据，这些数据是,295,例,连续,诊断为乳腺癌的女性。,所有的患者都进行了改良根治性乳房切除术或者保乳术，如果有指征进行化疗。,151,例淋巴结阴性患者中的,10,例和,144,例淋巴结阳性患者中的,120,例进行辅助全身治疗（,90,例接受化疗，,20,例接受荷尔蒙治疗，,20,例接受化疗与荷尔蒙治疗相结合）。,所有患者平均随访,6.7,年（,0.05-18.3,年）。,肿瘤分析数据是来自先前出版的数据，这些数据是295例连续诊断,Table 1.,连续的,295,例原发乳腺癌患者的临床特征,Table 1.连续的295例原发乳腺癌患者的临床特征,由于,MMP,浓度不是正态分布，所以进行非参数分析。,Mann-Whitney U,检验用于,MMP,水平和临床病例变量相关性的分析（,HR,状态、肿瘤分级、肿瘤尺寸、淋巴结状态）。,对于患者预后分析，所有的,MMP,作为持续变量，采用对数率值分析。其优势是能保护所有的信息，防止任意断开点。,所有的单变量和多变量分析都采用,Cox,比例危险率模型。,描述观察结果的风险值采用,95%,的可信区间。所有的,p,值都是双面的。,多变量比例风险率模型包括统计学上有意义的在,0.01,水平的单变量分析中的,MMP,。采用低,P,值是因为本研究中变量数量过多。,为了获得最终模型采用分步和回归方法。所有的数据采用,SPSS11.0,分析。,统计分析,由于MMP浓度不是正态分布，所以进行非参数分析。统计分析,results,results,一、,MMP mMRNA,表达和肿瘤特征的关系,17,例,mRNA,水平都和,ER,状态、肿瘤尺寸、肿瘤级别、淋巴结状态相关（,Table 2,）。,和,ER,阳性肿瘤相比，,ER,阴性肿瘤的一些,MMP,（比如,MMP-1,-7,-9,-10,-12,-15,）,MMP-11?,显著的增加。,和,2cm,的肿瘤相比，,2cm,的肿瘤中只有,MMP-1,的水平显著的增加。,和,1,级、,2,级肿瘤相比，,3,级肿瘤,MMP-1,-9,-12,-15,的表达较高。,和淋巴结阴性的肿瘤相比，淋巴结阳性中只有,MMP-10,的表达增加。,一、MMP mMRNA表达和肿瘤特征的关系17例mRNA水平,Table 2,微点阵,测量的,17,个,MMP,中位对数比率水平,和基本肿瘤特征,的关系,Table 2微点阵,二、,MMP mMRNA,表达和肿瘤分子亚型的关系,微阵列基因表达研究已经鉴定出,5,种乳腺癌,5,种新的分子亚型，比如,luminal A,luminal B,human epidermal growth factor receptor-2(HER-2),normal beast like and basal like,。,basal type,包括都缺乏,ER,、,PR,、,HER-2,的肿瘤，也就是说三元受体阴性。,不像其他的亚型，,basal type,没有靶向疗法。,因此我们将,basal,肿瘤和非,basal,肿瘤的不同,MMP,进行比较，试图为,basal,亚型治疗找到潜在新靶点。,table 3,列出了这些亚群患者的治疗方法。,这如,table 4,所示，和其他亚群相比，,basal type,组,MMP-1,-7,-9,-12,-15,的表达有意义的增高。,二、MMP mMRNA表达和肿瘤分子亚型的关系微阵列基因表达,table 3,原发乳腺癌,295,位连续 患者的治疗方法,table 3 原发乳腺癌295位连续 患者的治疗,table 4 MMP,mRNA,表达和乳腺癌,亚群的关系,table 4 MMP,三、不同,MMP,中,mMRNA,表达的关系,每一个,MMP,的表达水平和其他的,MMP,相关（,table 5,）。,正如所见，发现,MMP,之间很多有统计学意义但是比较弱，关系比较强的是,MMP-2,和,MMP-11,、,-13,、,-14,，,MMP-13,和,MMP-14,。,三、不同MMP中mMRNA表达的关系每一个MMP的表达水平和,table 5 MMP,家族成员间,mRNA,的关系,table 5 MMP家族成员间mRNA的关系,四、,MMP mRNA,表达和总存活数的关系,每一个,MMP,作为一个连续的变量，和患者预后相关。,(table 6),采用单变量分析，,MMP-1,-9,-12,-14,-15,表达的增加和较差的总生存率之间存在有意义的相关性。,将单变量分析有意义的每一个,MMP,进行多变量模型分析（包括肿瘤尺寸、肿瘤级别、淋巴结状态、,ER,状态）。,在接下来的多变量分析中，只有,MMP-14,和患者的预后具有显著的相关性（,table 7,）,四、MMP mRNA表达和总存活数的关系每一个MMP作为一个,数据分析中,295,例中约半数接受一些形式的辅助全身治疗。,对于这些患者，不能确定的是：是否这些变量研究者是由于治疗反应。,为了确定这些,MMP,是否真的是纯粹的预后因素，将没有接受全身辅助治疗的患者再次和预后的相关性进行分析（,table 6,）。,除了,MMP-9,，所有的,MMP,都和较差的预后相关，,MMP-9,在二者之间相反。,数据分析中295例中约半数接受一些形式的辅助全身治疗。,table 6,在总体患者和没有接受全身辅助治疗的患者中，,MMP,表达和总存活率之间的相关性,table 6 在总体患者和没有接受全身辅助治疗的患者中，M,table 7,乳腺癌中,MMP-14 mRNA,和总存活数之间的关系,table 7 乳腺癌中MMP-14 mRNA和总存活数之间,Discussion,Discussion,先前已经有一些研究关于独立,MMPs,对不同肿瘤的潜在预后影响：,这些研究大部分是回顾性的，而且样本量较小,在不同的研究中，各种不同的截点值是用于区分患者结局好坏的标志。,这些研究没有确定患者群。此外，在这些研究中，关于多少患者接受了系统辅助疗法并不确定，因此也很难区分潜在的预后和潜在的预兆性影响。,因此，当前这些研究是矛盾的，没有清楚的定义 关于任何肿瘤中任何,MMP,的预后影响。,先前已经有一些研究关于独立MMPs对不同肿瘤的潜在预后影响：,本研究的出版数据是目前为止关于人类肿瘤,MMPs,研究中最广泛的。定义患者群采用详细的肿瘤特征和全身辅助治疗发面。,最重要的是这个选择的过程，是连续诊断为乳腺癌的,295,个新患者。此外，为了研究不同,MMPs,的单纯预后影响，我们也分析了没有进行全身辅助治疗的患者。,在研究的,17,个,MMP,中，只有,5,个，也就是,MMP-1,-9,-12,-14,-15,和较差的预后具有显著的相关性。在这些,MMPs,中，除了,MMP-9,，其他也和没有经过系统辅助治疗的患者的预后相关，这表明这些是乳腺癌单纯的预后因素。,这,5,个,MMPs,和单变量分析（单变量分析包括肿瘤尺寸、肿瘤级别、淋巴结装填、,ER,状态）的结果相关，只有,MMP-14,作为独立的预后预测因素。,本研究的出版数据是目前为止关于人类肿瘤MMPs研究中最广泛的,本研究中大部分的,MMP,和不利的预后有关，这些在先前研究中作为乳腺癌预后因素已经证明。,cheng,等在,85,个患者的样本中，随访的中位数时间是,38,个月，报道了,MMP-1 mRNA,的水平升高时乳腺癌患者较差预后的危险因素。在其他的研究中，,MMP-1,是作为潜在的标记物用于鉴定非恶性乳腺癌和乳腺浸润癌。,在一个乳腺癌的临床前模型中，发现,MMP-1,能促进向骨和肺的转移。事实上，,MMP-1,只是乳腺癌播散到肺这个多步骤过程中相关四个基因中的一个，这个多步骤过程不仅促进早期肿瘤的生长，也促进肿瘤细胞播散到脉管系统、定居于肺、转移灶的渗出和生长。,将这些研究放在一起，和乳腺癌中,MMP-1,的作用相符合。,本研究中大部分的MMP和不利的预后有关，这些在先前研究中作为,本研究中新颖的发现是和,nonbasal type,相比，在,basal type,肿瘤中,MMP-1,表达的上调。,正如上所述，在,nonbasal subtype,中存在靶向治疗，比如荷尔蒙治疗普遍用于,luminal A,和,B,，因为这两型的患者表达,ER,，而曲妥珠单抗（抗肿瘤药物）可能用于,HER-2,型患者。,当前用于,basal type,患者的唯一全身疗法是化疗。因此当前研究对于,basal type,乳腺癌的新靶位治疗具有可参考的价值。我们的发现表明,MMP-1,可能作为一个新的靶位。,本研究中新颖的发现是和nonbasal type相比，在ba,一系列的研究证明,MMP-9,和乳腺癌患者的预后相关。,用淋巴结阴性的患者的免疫组化分析，,LI,等表明,MMP-9,表达增加和无复发存活间具有相关性，但是和,OS,间没有相关性。,Rahko,等采用免疫组化发现,MMP-9,不能作为预测预后的指标，单数和,ER,阴性亚群患者的较差预后相关。和这些发现相反，,Scorilas,等通过,84,例淋巴结阴性患者的研究发现,MMP-9,表达水平增加和较好的预后相关。,然而在其他的研究中，间质,MMP-9,的表达和,ER,阴性亚群患者的较差预后相关，但是肿瘤细胞,MMP-9,的表达和较好的预后相关。,本研究有趣的是，,MMP-9,在整体样本中作为预后因子，但是在没有经过全身辅助治疗的患者中，其和预后没有显著的相关性。这一发现表明，,MMP-9,是否作为预后因素和患者是否接受全身辅助治疗相关,。,在动物模型中，尽管大部分的研究表明,MMP-9,促进转移，但是也有几 个研究表明,MMP-9,作为抗恶性肿瘤的预后因素。,一系列的研究证明MMP-9和乳腺癌患者的预后相关。本研究有趣,和,MMP-9,