临床药理学第三讲-新药研究评价及GLP、GCP课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,精品文档,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,精品文档,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,精品文档,第三讲 新药研究评价及GLP、GCP,第三讲 新药研究评价及GLP、GCP,一、新药的概念,二、新药的分类,三、新药研究上市的程序,四、新药临床前研究评价及GLP,五、新药临床研究评价及GCP,六、思考题,一、新药的概念,一、新药的概念,首次化学合成的新化合物或从植物、动物、细菌、真菌中获得的活性产物.,从药学观点定义：化学结构、药物组成或药理作用不同于现有药物的药品。,药品管理法规定：新药是我国未生产过的药品。,新药审批办法规定：除未生产过的药品，还包括已生产的药品改变剂型、改,变给药途径、增加新用途、或制成新复方的药品。,1985.7.1国家颁布药品管理法、卫生部颁布新药审批办法；,1993.7 卫生部药政管理局组织中国药学会、中国药理学会、编写了新药（西药）,临床前研究指导原则汇编（药学、药理学、毒理学）。,#,二、新药的分类（原新药审批办法规定）,中药 化学药品,一类：中药材的人工制成品；新发现的中药材及制剂 首创原料药及制剂：合成/半合成的原料药及制剂；天然,中药材中提取的有效成分及制剂；复方中提取 物质中提取/发酵提取的有效单体及制剂；国外已有药用,的有效成分复方中提取的有效成分。研究报道，尚未获国内药品管理局批准上市的化合物。,二类：中药注射剂；中药材新的药用部位及制剂；中药 国外上市，未入药典，我国未进口的药品；用拆方合成,材天然药物提取的有效部位及制剂；中药材在动 的已知药的光学异构体及制剂；国外未上市的改变给药,物体内的制取物及制剂；复方中提取的有效部位。途径药品。,三类：新中药复方制剂；以中药疗效为主的中药和化学 化学药品新复方；以化学药品为主的化学药品和中药复,药品的复方；国外引种的药材及制剂。方；老药的多组分精制为少组分的原料药及制剂；由,动物提取的新生化学药品。,四类：改变剂型/途径 的制剂；国内异地引种/野生变家 国外药典收载的原料药；我国已进口的原料药及制剂.,养的动植物药材。国外已上市的老药新光学异构体；改变酸根、碱根制,成的原料药；国外已上市的复方；进口原料药制成的,制剂；改变给药途径的药品。,五类：老药新用途。老药新用途。,二、新药的分类（原新药审批办法规定）,2002年药品注册管理法修订后试行,中药,1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及制剂。,2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。,3、中药材的代用品。,4、未在国内上市销售的中药材的新的药用部位制成的制剂。,5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。,6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。,7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。,8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。,9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。,10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。,11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。,化学药品,1、未在国内外上市销售的药品,通用合成/半合成的方法制得的原料及其制剂,天然物质中提取或发酵提取的新的有效单体及其制剂,用拆分/合成方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂,由已上市销售多组分药品精制为少组分的药物,新的复方制剂,2、改变给药途径且未在国内外上市销售的制剂,3、已在国外上市销售但未在国内上市销售的制剂,已在国外上市销售的原料药及其制剂,已在国外上市销售的复方制剂,改变给药途径并已在国外上市销售的药品,4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱根，但不改变其药理作用的原料药及其制剂,5、改变国内上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂,6、已有国家标准的原料药及其制剂,2002年药品注册管理法修订后试行,生物制品,治疗用生物制品：预防用生物制品：,1、未在国内外上市销售的生物制品 1、未在国内外上市销售的疫苗,2、单克隆抗体 2、DNA疫苗,3、基因治疗、体细胞治疗及其制品 3、已上市销售的疫苗变更新的佐剂,4、变态反应原制品 4、由非纯化或全细胞疫苗改为纯化或者组份疫苗,5、由人、动物的组织/体液提取/发酵 5、采用未经国内批准的菌种制备的疫苗,制备的具有生物活性的多组份制品 6、已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗,6、由已上市销售的生物制品组成的新 7、采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗,复方制品 8、与已上市疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗,7、已在国外上市销售但未在国内上市 9、更换其它已批准表达体系或者已批准细胞基质生,销售的生物制品 产的疫苗,8、含未经批准菌种制备的微生态制品 10、改变灭活剂（方法）或脱毒剂（方法）的疫苗,9、与已上市销售的生物制品结构不完 11、改变给药途径的疫苗,全相同且国内外均未上市销售的生 12、改变已上市销售疫苗的剂型但不改变给药,物制品 途径的制品疫苗,10、与已上市销售的生物制品制备方法 13、改变免疫剂量或免疫程序的疫苗,不同的制品 14、扩大使用人群的疫苗,11、首次采用DNA重组技术制备的制品 15、已有国家标准的疫苗,12、未在国内外上市销售的由非注射途,径改为注射途径给药，或者由局部,用药改为全身用药的制品,13、改变已上市销售的制品的剂型但不,改变给药途径的制品,14、改变给药途径的制品,15、已有国家标准的生物制品,#,生物制品,三、新药研究上市的程序,药学资料 申请临床 省市药品 国家药品 批准临床试验 国家药品,新药 药理毒理 监督管理 监督管理 临床研究,资料 局 局 基地,省市药 国家药,品审评 品审评,委员会 中心,临床前研究 初 审 复审-期临床试验,国家药品 药品评价中心,上市 监督管理 国家药品临床 批准试生产,局 研究基地,期临床试验,#,三、新药研究上市的程序,新药临床研究申报资料:,1、综合资料（新药名称、选题目的与依据、国内外有关本品研究,现状/生产使用情况、本项研究系统总结）,2、药学资料（生产工艺、制剂处方、化学结构、质量标准、稳定,性研究、样品及其检验报告、产品包装材料及选择依据）,3、药理及毒理研究资料（主要药效试验、一般药理试验、急毒、,长毒试验、局部用药毒性、复方中多组分对药效、毒性,及药代动力学的影响、特殊毒性试验药代动力学研究）,4、临床研究用参考资料（上述研究结果及文献综述、临床研究方,案）,新药临床研究申报资料:,四、新药临床前研究评价及GLP,(在体外、动物体内初步确定药物的有效性、安全性）,新,药 药学资料：化学组成、理化性、制剂质量标准、质量控制及检测等。,临 主要药效学实验,床 药效学,前 药理、药理学 一般药效学实验 有效性评价,评 毒理资料 药动学,价 全身用药毒性（急毒、长毒）,毒理学 局部用药毒性,特殊毒性实验（三致试验）安全性评价,依赖性试验,GLP#,四、新药临床前研究评价及GLP,五、新药临床研究评价及GCP,（在人体内对药物的有效性、安全性作出确切的评价）,1、收集药学、药理毒理学资料，获国家药品监督管理局批准后才,能进入临床试验。,2、临床试验,期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人,体（健康人）对于新药的耐受程度和药物代谢动力,学，为制定给药方案提供依据。,期临床试验：随机盲法对照临床试验。在患者体内对新药有效性,安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。,期临床试验：扩大的多中心临床试验。随机、对照进一步评价新,药的有效性、安全性。,期临床试验：上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反,应（注意罕见不良反应）。,3、生物等效性试验(原四、五类新药）,4、GCP,#,五、新药临床研究评价及GCP,主要药效学评价,目的：弄清新药作用强度、特点，有可能还应阐明作用部位及机制,评价新药首先从它的主要药效入手（预防、诊治目的的药理作用）,动物：据实验目的选择合适的动物种属、年龄、体重、性别等。,模型：整体、离体的动物模型，采用相似相近原则。,剂量：设多个剂量组（化学药可据药动学有效量来定；中药可据临床人,用量折算成动物等效剂量），观察量效关系。,对照：二组群：用药组、阴/阳性对照；,三组群：用药组、阴性对照、阳性对照（反应新药疗效，并比较,新药与已知药的优劣）,四组群：用药组、阴性对照、阳性对照、用药+阳性药（尚能观察,新药与已知药的相互作用）,原则：同时、同地、同批动物、同等数量、同等条件。,#,主要药效学评价,一般药效学实验,目的：了解主要药效以外的广泛药理作用，有助于了解新药的不良反应，被,认为是安全性评价的重要组成部分。,中枢神经系统：活动、行为等,内容：在清醒/麻醉动物观察 心血管系统：心率、心电图、血压等。,呼吸系统：呼吸频率、深度等。,剂量：低剂量相当于主要药效学的有效剂量、高剂量以不产生严重毒性为限,#,临床药理学第三讲-新药研究评价及GLP、GCP课件,药动学研究,目的：了解新药在动物体内动态变化规律及特点，为临床制定安全、有效,合理给药方案提供参考。,内容：给药后不同时间采血：,药物浓度（血浆、组织）,提供 药动学参数与药效相互关系,不同给药途径时量曲线、剂量效应关系,药物作用的靶器官、体内分布与毒理效应的关系,药物浓度与毒性依赖关系，体内蓄积时间，生物转化和排泄器官、,方式、程度等,#,药动学研究,全身用药毒性,1、急性毒性：一次剂量一日内单次/分次给予动物，观察7-14天产生毒性反应,试药：能代表临床用药的中试产品，注明名称、来源、批号、含量、保存。,动物：小鼠(202.0g)/大鼠(15020g)，合格动物,周期：7-14天。,剂量：预试确定LD0、LD100，再设5-7个组，组间距1:0.65-1:0.85,途径：两种，其中一种与临床给药途径相同,西药观察指标：LD50（P22）,中药常采用：最大给药量法（灌胃针能抽取的最大浓度、最大给药量）,观察摄食、行为、排泄物、分泌物、中毒/死亡情况）,小鼠 大鼠,PO 0.8ml/只 3ml/只,IV 0.5ml/只 1ml/只,IP 0.5ml/只 3ml/只,IH 0.5ml/只 1ml/只,全身用药毒性,2、长期毒性：重复多次给药的毒性（P23）,试药：能代表临床用药的中试产品，注明名称、来源、批号、,含量、保存、配制方法。,动物：至少两种（大鼠20-40只，合格动物、,狗6只，合格动物）,周期：临床给药期的3-4倍，最长为6-9月。,剂量：三个（大：LD501/10-1/4量/部分动物出现毒性反,应/最大给药量；,中：LD501/30-1/10量/介于大、小剂量组间；,小：有效量的2-5倍）,途径：与临床给药途径相同,指标：,试验期：一般状况（包括体重）、血液学、血生化（肝肾功）,系统尸解及组织学检查。,狗应测体温、眼科、尿液、心电图。,恢复期：停药2-4周后余半数动物重复上述指标检测。,#,2、长期毒性：重复多次给药的毒性（P23）,局部用药毒性（P24）,IV剂：血管、肌肉刺激试验、溶血性试验,IM剂：血管、肌肉刺激试验、溶血性试验,皮肤给药：皮肤刺激试验、皮肤过敏试验,滴鼻剂：鼻粘膜刺激试验,口腔用制剂：口腔粘膜/鼻粘膜刺激试验,眼用制剂：眼刺激试验,直肠/阴道用制剂：腔道粘膜刺激试验,特殊毒性：三致（致畸、致癌、致突变）试验。（P25）,依赖性试验：生理依赖性、心理依赖性。（P26）,#,局部用药毒性（P24）,GLP(Good Laboratory Practice For Nonclinical Laboratory Studies),非临床安全性研究工作质量规范:针对药品、食品及添加剂、农药、化妆品、医疗用品开发研究的动物毒性评价而制定的研究设计、实施、监督、记录、条件、工作方法等的相关法规。,1976年美国,1981年经合组织,1982日本,英法意德等相继实行,我国1993年颁