线粒体疾病课件

*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,线粒体疾病,线粒体疾病,1,线粒体遗传病（,inherited mitochondrial disease,）,指遗传物质,DNA,异常所导致的线粒体病，包括,mtDNA,异常,导致的线粒体病、,核,DNA,异常,导致的线粒体病以及,mtDNA,异常和核,DNA,异常共同作用,导致的线粒体病。,前 言,线粒体遗传病,的基因型与表现型的关系较为复杂，涉及的疾病种类较多，临床表现多样。这类疾病可能涉及人体的各种组织和器官，最常受累的是需要,ATP,最多的器官和组织如,脑,、,心脏,和,肌肉,。,线粒体遗传病（inherited mitochondrial,第三节,mtDNA,突变引起的疾病,第二节 线粒体疾病的分类,第一节 疾病过程中的线粒体变化,第四节,nDNA,突变引起的线粒体病,第三节 mtDNA突变引起的疾病 第二节 线粒,缺失部位多发生在重链和轻链两个复制起始点之间，可抑制线粒体翻译，酶活性下降。,一、Leber遗传性视神经病,原发性肝癌细胞癌变线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体；,第 三 节 mtDNA突变引起的疾病,缺失,第 三 节 mtDNA突变引起的疾病,主要影响线粒体呼吸链的酶复合物和，其亚单位多由mtDNA编码，该突变使tRNALys的TC Loop区发生改变，蛋白质合成受阻。,第一节 疾病过程中的线粒体变化,由于涉及多个基因的缺失，患者可出现不同程度的线粒体蛋白质合成缺陷，影响四种呼吸链酶复合体；,第 三 节 mtDNA突变引起的疾病,第 三 节 mtDNA突变引起的疾病,肉碱棕榈酰基转移酶（CPT）缺陷,nt-3243 tRNALeu(UUR)MELAS,缺失,（3）Krebs循环缺陷,它们都位于呼吸链酶复合物（ND1,ND2,ND4和ND5）和呼吸链酶复合物（Cyt C）基因中，而且这些突变都具有累积作用。,Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）于1871年由Leber医生首次报道。,另一方面，线粒体的异常也可能成为疾病发生的原因。,线粒体是一个对环境变化十分敏感的细胞器，在许多疾病状态下，线粒体的结构和功能都会发生相应的改变，并成为疾病病理变化的一部分。另一方面，线粒体的异常也可能成为疾病发生的原因。这种以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病称为,线粒体病,。,第一节 疾病过程中的线粒体变化,第一节 疾病过程中的线粒体变化,缺失部位多发生在重链和轻链两个复制起始点之间，可抑制线粒体翻,第一节 疾病过程中的线粒体变化,中毒、感染线粒体亦可发生肿胀甚至破裂。,原发性肝癌细胞癌变线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体；,缺血性损伤线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；,坏血病组织中有时也可见二到三个线粒体融合成一个大的线粒体的现象，称为线粒体球；,氰化物、,CO,等可阻断呼吸链上的电子传递，造成生物氧化中断、细胞死亡,。,第一节 疾病过程中的线粒体变化中毒、感染线粒体亦可发生,正常线粒体,线粒体肿胀、嵴减少,线粒体呈空泡状,第一节 疾病过程中的线粒体变化,正常线粒体线粒体肿胀、嵴减少线粒体呈空泡状第一节 疾病过程,（,1,）底物转运缺陷,肉碱棕榈酰基转移酶（,CPT,）缺陷,肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷）,（,2,）底物利用缺陷,丙酮酸脱氢酶复合体（,PDHC,）缺陷,-,氧化缺陷,（,3,）,Krebs,循环缺陷,延胡索酸酶缺陷,乌头酸酶缺陷,-,酮戊二酸脱氢酶缺陷,第二节 线粒体疾病分类,（,4,）电子传导缺陷,复合体,复合体,复合体,复合体,复合体,、,和,联合缺陷,（,5,）氧化磷酸化偶联缺陷,Lufts,病,复合体,缺陷,一、生化分类,（1）底物转运缺陷第二节 线粒体疾病分类（4）电子传导,缺陷位置,遗传方式,遗传特征,生化分析,nDNA,缺陷,组织特异基因,孟德尔式,组织特异综合征,组织特异单酶病变,非组织特异基因,孟德尔式,多系统疾病,广泛性酶病变,mtDNA,缺陷,点突变,母性遗传,多系统、异质性,特异单酶病变,广泛性酶病变,缺失,散发,PEO,，,KSS,，,Pearson,广泛性酶病变,nDNA,和,mtDNA,联合缺陷,多发性,mtDNA,缺失,AD/AR,PEO,广泛性酶病变,mtDNA,缺失,AR,肌病、肝病,组织特异多酶病变,二、遗传分类,第二节 线粒体疾病分类,缺陷位置遗传方式遗传特征生化分析nDNA缺陷组织特异基因孟德,第 三 节,mtDNA,突变引起的疾病,第三节,mtDNA,突变引起的疾病,线粒体病是一组多系统疾病，因,中枢神经系统,和,骨骼肌,对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。,mtDNA,突变引起的疾病的遗传方式、病因、病程有其自身特性。,第 三 节 mtDNA突变引起的疾病第三节 mtDNA,mtDNA,点突变引起的疾病,突变 相关基因 表型,nt-3243 tRNA,Leu(UUR),MELAS,PEO,NIDDM/,耳聋,nt-3256 tRNA,Leu(UUR),PEO,nt-3271 tRNA,Leu(UUR),MELAS,nt-3303 tRNA,Leu(UUR),心肌病,nt-3260 tRNA,Leu(UUR),心肌病,/,肌病,nt-4269 tRNA,Ile,心肌病,nt-5730 tRNA,Asn,肌病,(PEO),nt-8344 tRNA,Lys,MERRF,nt-8356 tRNA,Lys,MERRF/MELAS,nt-15990 tRNA,Pro,肌病,nt-8993 A6 NARP/LEIGH,nt-11778 ND4 LHON,nt-4160 ND1 LHON,nt-3460 ND1 LHON,nt-7444 COX1 LHON,nt-14484 ND6 LHON,nt-15257 Cyt6 LHON,mtDNA点突变引起的疾病 突变 相关,第 三 节,mtDNA,突变引起的疾病,第 三 节 mtDNA突变引起的疾病,mtDNA,突变与疾病,一般具有母系遗传特征的疾病、中老年时发病的一些退化性疾病甚至衰老过程本身都与,mtDNA,突变有关。,mtDNA,突变一般分为四类：,错义突变,（,Leber,遗传性视神经病和神经疾病）、,蛋白质生物合成基因突变,（均为,tRNA,突变并与线粒体肌病相关，如,MERRF,综合征、,MELAS,综合征、母系遗传的肌病及心肌病）、,插入缺失突变,（绝大多数眼肌病）及,拷贝数目突变,（低于正常拷贝数，较少见，仅见于致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例）,第 三 节,mtDNA,突变引起的疾病,mtDNA突变与疾病一般具有母系遗传特征的疾病、中老年时发病,Leber,遗传性视神经病（,Leber hereditary optic neuropathy,，,LHON,）于,1871,年由,Leber,医生首次报道。,临床表现,一种急性或亚急性发作的母系遗传病。主要症状为视神经退行性变，故又称,Leber,视神经萎缩。双眼的,中央视力,迅速丧失，但,周围视力,仍存在。此外，患者还可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。,一般成年期发病，平均年龄为,27,岁，但最早可在,6,岁，最晚可在,60,岁发病。男女比例约为,4:1,。个体细胞中突变,mtDNA,超过,96,时发病，少于,80,时男性病人症状不明显。,Leber T,医生,一、,Leber,遗传性视神经病,第 三 节,mtDNA,突变引起的疾病,Leber遗传性视神经病（Leber hereditary,第 三 节,mtDNA,突变引起的疾病,第 三 节 mtDNA突变引起的疾病,第 三 节,mtDNA,突变引起的疾病,第 三 节 mtDNA突变引起的疾病,第 三 节,mtDNA,突变引起的疾病,第 三 节 mtDNA突变引起的疾病,诱发,LHON,的,mtDNA,突变均为,点突变,G11778A,（,1988,，,Wallace,，,ND4,精 组,),、,G14459A,（,ND6,）,、,G3460A,（,ND1,）、,T14484C,（,ND6,）、,G15257A,（,cyto b,）等,5,个位点对,LHON,也有重要作用。,它们都位于呼吸链酶复合物,（,ND1,ND2,ND4,和,ND5,）和呼吸链酶复合物,（,Cyt C,）基因中，而且这些突变都具有累积作用。这表明患者的视力丧失更可能是电子传递链功能受阻，而非某种特异性酶缺陷。由于组成电子传递链的多肽链是由,mtDNA,和核,DNA,共同编码的，故核基因也可能增加,LHON,的表达。,第 三 节,mtDNA,突变引起的疾病,诱发LHON的mtDNA突变均为点突变第 三 节 mtDN,一个,LHON,的典型系谱,第 三 节,mtDNA,突变引起的疾病,一个LHON的典型系谱第 三 节 mtDNA突变引起的疾病,mtDNA11778,位点,GA,的突变,第 三 节,mtDNA,突变引起的疾病,mtDNA11778位点GA的突变第 三 节 mtDNA,二、线粒体脑肌病,线粒体功能缺陷引起的以,中枢神经,和,肌系统,病变为主，特征是,呼吸链酶活性正常,的肌纤维与,酶活性缺失,的肌纤维混合。,第 三 节,mtDNA,突变引起的疾病,二、线粒体脑肌病 线粒体功能缺陷引起,（一）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病,(MERRF),临床症状,具有破碎的,肌红纤维,（,RRF,，大量团块状的异常线粒体，可被,Gomori Trichrome,染色显示红色）,伴有失控的阵挛性癫痫,(,周期性抽搐,),。,患者的母系亲属常表现一些症状如脑电图异常，感觉神经听力丧失，痴呆，呼吸异常，扩张性心肌病和肾功能障碍等症状。,第 三 节,mtDNA,突变引起的疾病,（一）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病(MERRF)临床症状第 三,第 三 节,mtDNA,突变引起的疾病,破碎的肌红纤维,MERRF,患者,第 三 节 mtDNA突变引起的疾病破碎的肌红纤维MERR,遗传学,母系遗传性,80,90%MERRF,患者,mtDNA,的,tRNA,基因的第,8344,位存在,AG,突变，小部分患者在同一基因的,8356,位存在,TC,突变。,主要影响线粒体呼吸链的酶复合物,和,，其亚单位多由,mtDNA,编码，该突变使,tRNA,Lys,的,TC Loop,区发生改变，蛋白质合成受阻。,第 三 节,mtDNA,突变引起的疾病,遗传学第 三 节 mtDNA突变引起的疾病,突变 相关基因 表型,原发性肝癌细胞癌变线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体；,另一方面，线粒体的异常也可能成为疾病发生的原因。,一、Leber遗传性视神经病,肉碱棕榈酰基转移酶（CPT）缺陷,第一节 疾病过程中的线粒体变化,坏血病组织中有时也可见二到三个线粒体融合成一个大的线粒体的现象，称为线粒体球；,玻璃体一般清晰，有时可见少量点状或线状混浊。,双眼的中央视力迅速丧失，但周围视力仍存在。,第 三 节 mtDNA突变引起的疾病,nDNA和mtDNA联合缺陷,nt-3460 ND1 LHON,肉碱棕榈酰基转移酶（CPT）缺陷,第 三 节 mtDNA突变引起的疾病,具有破碎的肌红纤维（RRF，大量团块状的异常线粒体，可被Gomori Trichrome染色显示红色）,1,个,MERRF,家系,第 三 节,mtDNA,突变引起的疾病,突变 相关基因 表,（二）线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征,(MELAS),临床症状,MELAS,的常见症状为,突发呕吐,、,乳酸中毒,（异常的线粒体不能代