化疗相关性呕吐的研究进展课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,此处编辑母版单击标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,浙医二院 放疗科 魏启春,化疗相关性呕吐的研究进展,C,hemotherapy-,I,nduced,N,aucia and,V,omiting,浙医二院 放疗科 魏启春化疗相关性呕吐的研究进展Chemo,1,CINV,相关知识,CINV 相关知识,2,Chemotherapy Experienced Patients Rank Severe CINV Near Death,味觉改变,Sun C et al.Support Care Cancer.2019,血小板减少症,Median VAS Scores,症状减轻,化疗引起的恶心呕吐,1,级,Current Health,脱发,抑郁,耳毒性,体重增长,性功能障碍,记忆丧失,便秘,下肢痛,疲劳,Flu,周围神经病变,腹泻,排尿困难,化疗引起的恶心呕吐,4,级,化疗引起的恶心呕吐,6,级,化疗引起的恶心呕吐,5,级,死亡,Perfect Health,化疗引起的恶心呕吐,2,级,黏膜炎,化疗引起的恶心呕吐,3,级,粒缺性发热,完全控制,黏膜炎,死亡,中度延迟性恶心,急性和延迟性,CINV,未控,Visual analog scale,20%,需要化疗的患者拒绝化疗的理由,Chemotherapy Experienced Pati,3,4,CINV,的主要病理生理学,2,条关键途径，,2,种关键神经递质,CINV=,化疗所致恶心和呕吐,.,1.Hesketh PJ et al.,Eur J Cancer,.2019;39(8):10741080.,Illustration by Kirk Moldoff.,中枢途径,经,P,物质激活,由脑中高度聚集的神经激肽,-1(NK,1,),受体介导,经,5-,羟色胺刺激,由主要位于肠内的,5-HT,3,受体介导,外周途径,4CINV的主要病理生理学2 条关键途径，2 种关键神经递,4,与呕吐相关的其它神经递质与药物,多巴胺 甲氧氯普胺、,氯丙嗪、,组胺 苯海拉明、,异丙嗪,乙酰胆碱,阿片类物质,、,受体,皮质类固醇、苯二氮卓类,？,与呕吐相关的其它神经递质与药物 多巴胺 甲氧氯普,5,2019,年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立,4,个致吐风险等级先后被,MASCC/NCCN/ASCO,所采用,致吐风险等级,患者呕吐发生风险,HIGH (,高度致吐风险,),90%,MODERATE (,中度致吐风险,),30-90%,LOW (,轻度致吐风险,),10-30%,MINIMAL (,轻微致吐风险,),90%,MODERATE,中度致吐风险,30-90%,LOW,轻度致吐风险,10-30%,MINIMAL,轻微致吐风险,1500 mg/m,2,顺铂,50 mg/m,2,蒽环类,环磷酰胺,1500 mg/m,2,异环磷酰胺,顺铂,75 mg/m,2,伊立替康,紫杉醇,多西他赛,(iv&,口服,),白蛋白结合型紫杉醇,吉西他滨,5-Fu,多柔比星脂质体,培美曲塞,VP-16,西妥昔单抗,赫赛汀,(,曲妥珠单抗,),贝伐单抗,吉非替尼,索拉非尼,希罗达,(,卡培他滨,),PRN,推荐,(,口服抗肿瘤药,),MASCC(Multinational Association of Supportive Care in Cancer),2019年意大利佩鲁贾会议达成共识先后被MASCC/NC,7,预期性呕吐,Anticipatory,急性呕吐,Acute,迟发性呕吐,Delayed,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续,3,天,CINV,类型,突破性呕吐,难治性呕吐,解救性止吐,预防性止吐,治疗失败,治疗失败,阿霉素类,（根据呕吐时间分类）,预期性呕吐急性呕吐,8,9,临床试验中报告的恶心和呕吐的定义,1,分级,1,2,3,4,恶心,食欲缺乏，不伴有饮食习惯改变,口服吸收下降，不伴有体重显著下降、脱水或营养不良；,IV,补液指征为发病,24,小时,口服热量或液体摄入不足；,IV,补液、管饲或,TPN,指征为发病,24,小时,危及生命的后果,呕吐,24,小时发作一次,24,小时发作,2-5,次；,IV,补液指征为发病,24,小时,24,小时发作,6,次；,IV,补液或,TPN,指征为发病,24,小时,危及生命的后果,IV=,静脉内,;TPN=,全肠外营养,.,1.NCI,不良事件通用术语标准,v3.0,；,2019.ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.2019,年,11,月,3,日访问,9临床试验中报告的恶心和呕吐的定义1分级1234恶心食欲缺乏,9,CINV,的影响因素,药物因素,化疗药物致吐作用的强弱,药物单次剂量和用法，是否联合化疗,既往化疗是否合理有效应用镇吐药,非药物因素,年龄较轻的女性、既往妊娠期呕吐者,既往化疗恶心呕吐控制不良者,低酒精摄入量,胃肠道手术治疗者,十一月 24,10,预期性,发生于化疗开始前,年轻患者更多,与化疗方案无关，是条件反射所致，,止吐药物治疗无效,急性,化疗,24h,内发生,与,5-HT,有关,迟发性,发生于,24h,后,持续时间长达,1-5,天,对患者生活质量影响大,机制不明,CINV的影响因素药物因素十月 2310预期性发生于化疗开始,10,第一、二代,5-HT3,受体拮抗剂的结构,及其治疗,CINV,的地位？,第一、二代5-HT3受体拮抗剂的结构,11,高选择性,5-HT3,受体拮抗剂上市时间,英文名,通用中文名（商品名）,上市时间,生产公司,Ondansetron,恩丹西酮,(,枢复宁,),1990,年,葛兰素史克,Granisetron,格拉司琼,(,凯特瑞,),1994,年,罗氏,Tropisetron,托烷司琼,(,呕必停,),1992,年,诺华公司,Ramosetron,雷莫司琼,(,奈西雅,),2019,年,日本山之内公司,Azasetron,阿扎司琼,(,苏罗同,),1994,年,日本烟草,Dolasetron,多拉司琼,2019,年,安万特公司,Palonosetron,帕洛诺司琼,2019.7.25,Helsinn Healthcare,高选择性5-HT3受体拮抗剂上市时间 英文名通用中文名（商品,12,独特分子构型,变构性拮抗剂,帕洛诺司琼,(,欧赛,),既往的“司琼”模拟,5-HT,的吲哚环；,帕洛诺司琼突破了传统结构，构建为非吲哚类三环骨架，增强了分子的刚性，提高特异性；,这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代,5-HT,3,受体拮抗剂不同的药理作用。,第一代,5-HT,3,竞争性拮抗剂,(,Competitive Antagonists,)*,分子结构,5-HT,3,变构性拮抗剂*,（,Allosteric Antagonist,),*Rojas,Camilo,Stathis,et al.Palonosetron Exhibits Unique Molecular Interactions with the 5-HT,3,Receptor.Anesthesia&Analgesia.2019 August,107(2):469-478,独特分子构型变构性拮抗剂帕洛诺司琼(欧赛)既往的“司琼”,13,经典结合位点,帕洛诺司琼特有新结合位点,28%,19%,5-HT,3,受体,3D,构型,帕洛诺司琼,3D,构型,帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期的基础,22%,诱发,5-HT,3,受体内陷，受体结合位点减少,54%,，从而发挥长效拮抗作用,经典结合位点帕洛诺司琼特有新结合位点28%19%5-HT3受,14,第一代短效,5-HT,3,受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结合，与受体分离后受体功能立刻恢复。,半衰期,9h,帕洛诺司琼,与,5-HT,3,受体结合后，产生变构效应，诱发受体内陷。受体结合位点减少,54%,，,帕洛诺司琼,既使与,5-HT3,受体分离仍可长时间抑制,从而发挥长效止吐作用。,半衰期,=40h,帕洛诺司琼,变构效应诱发受体内陷,发挥长效止吐效应,第一代短效5-HT3受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结,15,P,物质是诱发迟发性,CINV,的主要因素,0,1,2,3,4,5,时间,(,天,),顺铂,环磷酰胺,/,卡铂,呕吐强度,P物质是诱发迟发性CINV的主要因素012345时间(天),16,阿瑞,匹坦,+5-HT3RA+,地塞米松,效果明显优于以往治疗,阿瑞匹坦+5-HT3RA+地塞米松,17,SP(P,物质,):10,g/kg;,Ondansetron(O):38 mg/kg;,Granisetron(G):840,g/kg;,Palonosetron(P):300,g/kg;,Cisplatin:5 mg/kg,Rojas,et al.J Pharmacol Exp Ther 2019,335(2):362-368.,帕洛诺司琼通过,5-HT,3,受体和,NK-1,受体的交联作用影响动物体内,P,物质水平,血液 水平,SP(P物质):10 g/kg;Rojas,et al,18,新一代,5-HT3,受体拮抗剂的临床优势？,新一代5-HT3受体拮抗剂的临床优势？,19,Patients on,MEC/HEC,(n=2969),S.Y.Barbour,etc.2019 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15):9091,帕洛诺司琼,vs,第一代,5-HT,3,受体拮抗剂,（,4,个,III,期临床试验的荟萃分析）,A,组,:n=609,帕洛诺司琼,0.25mg iv,C,组,:,n=1178,昂丹司琼,32mg/,多拉司琼,100mg,/,格拉司琼,3mg(40ug/kg),B,组,:n=1182,帕洛诺司琼,0.75mg iv,Analysis of phase III clinical studies for palonosetron,ondansetron,dolasetron,and granisetron in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting.,注：,MEC:,中度化疗引发的恶性呕吐,HEC,:,重度化疗引发的恶心呕吐,Patients on S.Y.Barbour,etc,20,研究背景,Study,N,Day 1,地塞米松,MEC,1,欧洲,III,期,(n=570),Palo 0.25 mg,0%,Palo 0.75 mg,Ond 32 mg,2,北美,III,期,(n=569),Palo 0.25 mg,5%,Palo 0.75 mg,Dola 100 mg,HEC,3,北美和欧洲,III,期,(n=673),Palo 0.25 mg+Dex,67%,联合,Dex 16 mg iv d1,Palo 0.75 mg+Dex,Ond 32 mg+Dex,4,日本,III,期,(n=1114),Palo 0.75 mg+Dex,Dex 16 mg iv d1;Dex 8 mg iv d2-3(,顺铂组,);Dex 4 mg po bid(AC/EC,组,),Gran 40ug/kg+Dex,1.Gralla,et al.Annals of Oncology:14:2019;1570-1577,；,2.Eisenberg,et al.Cancer 2019,98(11):2473-2482.,；,3.Aapro,et al.Ann Oncol 2019,17(9):1441-1449.,；,4.Saito,et al.Lancet Oncology:10:2009;115-124.,Ond=,昂丹司琼,;Palo=,帕洛