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Cliquez et modifiez le titre,Cliquez pour modifier les styles du texte du masque,Deuxime niveau,Troisime niveau,*,循证依据疗效保证,全球每年,940,000,新发,CRC,病例,50%,以上伴有肝转移,超过半数的晚期结直肠癌病人发生肝转移,Find new data source?,1,Stangl R et al.Lancet 1994;343:140410,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0123456,生存概率,%,诊断后的时间,切除,(n=340),局部化疗,(n=123),全身化疗,(n=70),无治疗,(n=484),肝转移灶切除患者可获得长期的生存,年,2,结直肠癌,肝转移,可切除,10-20%,不能切除,80-90%,绝大局部肝转移患者是初始不能切除,手术,化疗,五年生存率,30-40%,5,年生存率,1-2%,3,新帮助化疗能将肝转移由不行手术转化成可手术吗？,4,可以！,Paul Brousse 医院-2047 例患者(4，1988 12，2023),无法切除,开始无法切除,可切除,化疗,:1512(74%),14%,86%,28%,72%,切除,:740,5,初始不能手术肝转移患者新帮助化疗的考虑终点,化疗使病灶变为可切除,是否选择最高RR的化疗方案，使切除率最大化？,终点,PFS是主要疗效终点ECMTG，2023,次要终点,肝脏毒性,缓解率,全部病情都可以到达R0切除,生物治疗是否必要？,毒性是否可以承受？RR是否显著提高并增加切除率？,EUROPEAN JOURAL OF CANCER,43(2023):2037-2045,6,哪个方案是最正确选择？,FOLFOX,FOLFOXIRI,FOLFIRI,FOLFOX/FOLFIRI+,西妥昔单抗,FOLFOX/FOLFIRI+,贝伐单抗,7,含乐沙定,的,FOLFOX,方案,8,其中,58,例患者：肉眼完全切除,74,例未手术病人,7,年存活率30%,5,年存活率50%,Giacchetti,et al,(1999),时间,(,年,),病人,(%),100,0,80,60,40,20,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,77例承受二次手术病人,151,例,初期无法手术切除肝转移灶的患者,治愈的时机,含乐沙定的化疗使结直肠癌肝转移患者获得二次手术，制造治愈时机,9,争论Giachetti1 Giachetti2 Adam3 Alberts4 Tournigand5,可切除的病人(%)51 32 13.6 41 22,完全切除 38 21 6.3 33.3 13*,5-年生存(%)50 35 ,中位 OS月 48(25-71)31.4(20.4-34.8)47,1.Giacchetti et al.(1999);2.Giacchetti et al.(2023);3.Adam et al.(2023);4.Alberts et al.ASCO 2023;5.Tournigand et al.(2023)*p=0,02/Folfiri(9%),各争论均获得很高的二次切除率,含乐沙定的化疗使结直肠癌肝转移患者获得二次手术，制造治愈时机,10,含伊立替康的FOLFIRI方案,11,Tournigand 争论(N=220),FOLFOX,FOLFIRIFOLFIRI,FOLFOX,(,一线二线,)(,一线 二线,),病人数,1116910981,RR,54%,4%56%15%,肝转移切除,21%,9%,Tournigand et al.,JCO 2023,12,初始不能切除的肝转移病人化疗后的二次切除率,Oxaliplatin-based,Adam,2023,Giacchetti,1999,Alberts,2023,Tournigand,2023,Adam,2023,Irinotecan-based,Pozzo,2023,Ducreux,2023,Tournigand,2023,701,151,42,111,1439,40,55,109,14,51,36,21,13,33,31,9,39%,50%,-,-,33%,-,-,-,Chemotherapy Pts Surgery(%)5-yr OS,13,三药联合的效果怎么样呢？,14,比较FOLFOXIRI与FOLFIRI作为晚期结直肠癌一线治疗的III期试验,FOLFIRI,N=122,FOLFOXIRI,N=122,P,值,RR*,（,%,）,35,60,0.0001,CR+PR+SD*,（,%,）,68,81,R0,切除（,%,）（所有患者）,6,15,0.033,R0,切除（,%,）（限于肝转移）,12,36,0.017,PFS,（月）,6.9,9.8,0.0006,OS,（月）,16.7+,22.6,0.032,*外部审查；,+67%,二线,FOLFOX,Falcone et al.,JCO 2023,15,FOLFOXIRI是最好的方案吗?,从缓解率上看似乎是，但是,类似的另外一个希腊试验没有这么成功Souglakos,BJC 2023；,伊立替康的肝脏毒性值得关注；,试验的样本量相当小；,16,伊立替康化疗对于肝脏安全吗？,17,伊立替康可引起严峻的肝脏损害,N=406,回忆性争论1992年至2023年的肝转移CRC肝切除治疗,用成熟的标准对无肿瘤的肝脏进展病理评估:,脂肪变,脂肪性肝炎,肝窦受损,无术前化疗,n=158;38.9%,有术前化疗,(n=,248,;61.1%),中位时间,=16,周,(,范围,270,周,),5-氟脲嘧啶(5-FU)/亚叶酸(LV),单用,:15.5%,依立替康,+5-FU/LV:,23.1%,乐沙定,+5-FU/LV:,19.5%,其它治疗,:3.0%,Vauthey J-N,et al.J Clin Oncol 2023;24:20652072.,18,乐沙定化疗可消失肝窦堵塞；伊立替康化疗可以引起严峻的脂肪性肝炎,P0.001,P0.001,1.9%,18.9%,4.4%,20.2%,4.8%,6.3%,4.3%,0%,Vauthey J-N,et al.J Clin Oncol 2023;24:20652072.,19,伊立替康导致的脂肪性肝炎能显著增加术后,90,天死亡率和术后肝脏衰竭,14.7%*,5.8%*,1.6%*,0%,0.8%*,*p=0.01,*p=0.001,Vauthey J-N,et al.J Clin Oncol 2023;24:20652072.,20,新帮助治疗要考虑的重要问题：肝脏毒性,伊立替康：会引起非酒精的脂肪性肝炎，增加肝切除术后的死亡率和肝功能衰竭-橙肝,乐沙定：肝窦堵塞综合征，没有表现出伴围手术期死亡风险上升-蓝肝,为结直肠癌肝转移患者选择术前化疗时，必需考虑缓解率和毒性两个因素,含伊立替康的方案不够安全，不是最正确选择！,21,联合生物靶向药物能否提高不行切除肝转移的切除率呢？,22,贝伐单抗：近期的III期试验贝伐单抗没有提高缓解率,方案,缓解率,参考,FOLFOX,36%,OPUS,，,Bokemeyer,FOLFOX+,西妥昔单抗,46%,FOLFIRI,39%,CRYSTAL,，,van Cutsem P=0.004,；,FOLFIRI+,西妥昔单抗,47%,FOLFOX,38%,XELOX-1/NO16966 Saltz,FOLFOX+,贝伐单抗,38%,FOLFIRI,36%,Falcone,P=0.001,；,FOLFOXIRI,60%,FOLFOX+,贝伐单抗,41%,PACCE,；,Hecht,FOLFOX,，贝伐单抗，西妥昔单抗,39%,CAPOX+,贝伐单抗,44%,CAIRO2,；,Punt,CAPOX,，贝伐单抗，西妥昔单抗,44%,23,西妥昔单抗：近期的III期试验野生型Kras加西妥昔单抗可提高RR,方案,缓解率,参考,FOLFOX,37%,OPUS,，,Bokemeyer 2008;P=0.01,FOLFOX+,西妥昔单抗,61%,FOLFIRI,43%,CRYSTAL,，,Van Cutsem 2008;P=0.0025,；,FOLFIRI+,西妥昔单抗,61%,24,OPUS and Crystal,肝转移切除率,p=0.0034*,odds ratio 3.0,95%CI:1.4-6.5,25,不行切除肝转移新帮助化疗的最正确化疗方案是什么?,Kras状态未知或突变型的患者,FOLFOX是标准治疗；,FOLFOXIRI的选择有效，但担忧全，不建议使用；,FOLFOX+贝伐单抗安全，但既不提高缓解率，也不提高可切除率；,野生型Kras的患者,FOLFOX或FOLFIRI+西妥昔单抗提高可切除率；,由于安全性问题，不建议使用含伊立替康的方案；,FOLFOX是标准治疗方案，是最正确新帮助化疗方案，是病人长期生存的保障！,26,可切除的结直肠癌肝转移的治疗,27,EPOC:争论设计,随机分组,Surgery,FOLFOX4,FOLFOX4,Surgery,6,个周期,(3,个月,),N=364,6,个周期,(3,个月,),主要终点,:,PFS,次要终点,:,安全性,28,EPOC:中期结果,ASCO 2023,安全性数据证明,围手术FOLFOX的毒性可以承受,术中和术后并发症的发生率可以承受,ASCO 2023,术前化疗使肿瘤直径平均相对降低30%,缩小中位数13 mm,FOLFOX组和无化疗组相比，两组的肿瘤大小有显著差异,33.5 mm 比 45 mm,病灶的大小是手术时的一个生存预后因素，因此术前承受FOLFOX4化疗有望能够改善生存,2023ASCO,ab.3500,29,开头术后化疗 115,EPOC:试验流程,知情同意,随机分组,:364,术前术后化疗,182,手术,182,不合格,11,11,开头术前 化疗 171,切除,152,切除,151,影像学检查显示可切除,手术时诊断可切除,Nordlinger et al.ASCO 2023:Abstract LBA5.,30,EPOC:结果,化疗患者数,N,手术患者数,N,3,年,PFS,的绝对差异,%,危险比,(,可信区间,),P,值,所有患者,182,182,+7.2%(28.1%,至,35.4%),0.79(0.62-1.02),P=0.058,所有可评价患者,171,171,+8.1%(28.1%,至,36.2%),0.77(0.60-1.00),P=0.041,所有手术切除患者,151,152,+9.2%(33.2%,至,42.4%),0.73(0.55-0.97),P=0.025,Nordlinger et al.ASCO 2023:Abstract LBA5.,31,
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