ICU抗菌药物优化治疗课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020-10-17,*,#,ICU抗菌药物优化治疗,Optimal AntimicrobialTherapy in theIntensive Care Unit,ICU抗菌药物优化治疗Optimal Antimicrobi,1,抗菌药物优化治疗,早期、快速、恰当抗生素治疗可以减少ICU重症感染患者死亡率及发病率。,早期治疗意义重大；,本文讨论ICU常用抗菌药物药动学及药效学使用原则。,（内酰胺，喹诺酮类、氨基糖甙类、万古霉素）。,抗菌药物优化治疗早期、快速、恰当抗生素治疗可以减少ICU重症,2,抗菌药物优化治疗,1.不同感染部位，药物浓度不同及药物剂量选择，减少耐药、保护未来抗生素使用；,2.联合用药优化策略；,3.合理药物剂量及给药时间，优化药效；,抗菌药物优化治疗1.不同感染部位，药物浓度不同及药物剂量选择,3,药物作用,药动学（PK）：笼统定义为人体对药物代谢的影响；,药效学（PD）：指药物对人体产生效果包括治疗为目的（抑菌及杀菌），治疗无目的药物诱导的毒性反应。,药物作用药动学（PK）：笼统定义为人体对药物代谢的影响；,4,MIC,MIC：在人工培养基，特定时间内抑制明显微生物增长，最低药物浓度即最小抑菌浓度。,药效学参数，用来描述抗菌药物以及人体生理活动之间的关系。,1.不反应病人生理状况；,2.静态的，给药期间不能动态反应药物浓度观察。,MICMIC：在人工培养基，特定时间内抑制明显微生物增长，最,5,MIC,MIC反应的微生物量化净增长观察间期18-24h，这段时间内，细菌杀灭、再生长可以发生变化，而净增长为0。,不能够体现抗生素后效应。,MICMIC反应的微生物量化净增长观察间期18-24h，这段,6,抗菌药物药效学：“浓度-时间曲线”,Antimicrobial Pharmacodynamics:“The Shape of the ConcentrationTime ProfileCurve Makes a Difference”,MIC指导抗菌药物治疗、局限性；,提出“浓度-时间曲线”：,1.抗菌药物峰浓度/MIC（峰值/MIC值）,2.AUC/MIC（药物暴露曲线下面积/MIC值）；,3.超过MIC时间（t MIC）；,与抗菌药物效果密切相关，以更好的预测抗菌疗效,抗菌药物药效学：“浓度-时间曲线”Antimicrobial,7,ICU抗菌药物优化治疗课件,8,“浓度-时间曲线”,由于药物暴露面积与MIC值相关，,因此浓度时间曲线/MIC比值与MIC值之间存在反比关系。,MIC越高，药物暴露时间越短，微生物治疗效果越不理想（tMIC时间越短，AUC/MIC比和峰值/MIC比降低）。,“浓度-时间曲线”由于药物暴露面积与MIC值相关，,9,一项铜绿假单胞菌感染老鼠脓毒症模型,标准剂量美罗沙星应用，80mg/kg，随着MIC值增加，死亡率增加。,同样药物浓度下，MIC增加，药物反应率下降。,一项铜绿假单胞菌感染老鼠脓毒症模型,10,药动学/药效学原理临床实践运用,Application of Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Principles to Clinical Practice,蒙特卡罗模型(MCS)：,结合药代动力学(PK),PD和MIC数据设计抗生素方案；,获得高效的PD效果。,药动学/药效学原理临床实践运用Application of,11,药动学/药效学原理,一组病人或志愿者，特定药物治疗下，在mg/kg的基础上,运用蒙特卡罗模型，可以监测到浓度-时间曲线的变化,峰值血清浓度和AUC24h变化,药动学/药效学原理一组病人或志愿者，特定药物治疗下，在mg/,12,药动学/药效学原理,MCS本质为一种数学模型，模拟药物浓度暴露与时间的分布情况，例如峰值浓度以及浓度曲线下面积。,浓度-时间曲线的分布确定，在给定的MIC值范围内，每个MIC值对应的药物药效学就可获得。,MCS分析运用于药代动力学用来评估临床上药物浓度暴露的分布,药动学/药效学原理MCS本质为一种数学模型，模拟药物浓度暴露,13,感染部位的浓度,ADDITIONAL PK/PD CONSIDERATIONSConcentrations at Site of Infection,大多数临床药效学及Monte Carlo模拟研究都集中在 血浆浓度中；,评估抗生素PK/PD时，考虑感染部位浓度同样重要。,感染部位的浓度ADDITIONAL PK/PD CONSI,14,感染部位的浓度,血浆中药物浓度不能达到感染部位浓度。,美罗培南为例，VAP患者中，上皮细胞平均药物浓度只能达到25%。,因此，临床上设计抗感染策略时，应该重点考虑特殊感染部位药物浓度，尤其对于难以渗透的上皮细胞层。,感染部位的浓度血浆中药物浓度不能达到感染部位浓度。,15,联合给药,Combination Chemotherapy,advantages and disadvantages to combination chemotherapy,联合给药优缺点：,1.依据抗菌谱的不同，联合药物治疗合理，可以获得显著疗效；,2.药物相互协同、叠加,最终可以达到良好的临床效果,联合给药Combination Chemotherapyad,16,缺点：,1.可能会导致细菌耐药，并且毒性反应及成本超过任何单用药物。,2.本身存在拮抗，无法有效抑制细菌复制。,缺点：,17,药物相互作用,药物协同、叠加、拮抗。,叠加性类似于增加药物本身以及扩大暴露曲线下面积；,抑菌作用：拮抗叠加协同；,药物相互作用药物协同、叠加、拮抗。,18,药物相互作用,美罗培南+妥布霉素耐药性试验,1.增加任何一种药物浓度，耐美罗培南耐药菌数量下降；,2.增加妥布霉素药物浓度，耐药菌效果美罗培南,显示两种药物联合用药，可以抑制耐药菌产生，相互作用有重要意义,药物相互作用美罗培南+妥布霉素耐药性试验,19,药物相互作用,另1项实验，通过时间-浓度曲线面积用来检测抗生素相互作用,评估美罗培南+氧氟沙星,对绿脓杆菌作用,美罗培南+左氧氟沙星具有抗菌协同作用,药物相互作用另1项实验，通过时间-浓度曲线面积用来检测抗生,20,药物相互作用,利福平+莫西沙星,结核杆菌,抗菌疗效：轻微但显著的拮抗作用,抑制耐药性：存在协同作用,提示如果能较好地抑制细菌耐药，轻微的拮抗作用可以接受,药物相互作用利福平+莫西沙星,21,-内酰胺类抗生素临床相关性，延长给药时间,Clinical Correlation for b-lactams:,Prolonged Infusion,延长给药时间优化策略。,延长给药时间0.5至1h可获得2种优化效果。,1.持续较低的峰值浓度药物，细菌杀灭率不是浓度依赖性。,2.药物浓度可以持续MIC值,。,-内酰胺类抗生素临床相关性，延长给药时间Clinical,22,-内酰胺类抗生素临床相关性,1.产生更有利的PTA（抗生素后效应）,2.避免频繁的给药；,给药方式：,整天连续（连续输注）、,延长给药间隔部分（延长输注）。,都可以提供几乎相同的PTA。,-内酰胺类抗生素临床相关性1.产生更有利的PTA（抗生素后,23,-内酰胺类抗生素临床相关性临床相关性,一项实验，延长给药时间以及持续静脉应用哌拉西林/他唑巴坦（TZP），PTA曲线面积没有差别；,且延长用药时间，重症患者治疗中获最益。,-内酰胺类抗生素临床相关性临床相关性一项实验，延长给药时间,24,ICU抗菌药物优化治疗课件,25,-内酰胺类抗生素临床相关性,数学和门特卡罗模型：,延长TZP给药时间，患者获得最佳优化策略，部分细菌杀死率接近最大。,基于上述研究推荐,哌拉西林：原先 3.375g，q4-6h，,调整为q8h，延长4h Vi。,-内酰胺类抗生素临床相关性数学和门特卡罗模型：,26,-内酰胺类抗生素临床相关性,一项回顾性研究中，,由铜绿假单胞菌引起的感染患者,短期（每小时）输注与延长时间给药对照。,APACHE评分17分,延长输液（14d的死亡率和住院时间无显著差异）。,APACHE评分17分，,死亡率显著降低,（,12.2%,VS,31.6%；P 0.04,）,平均住院天数（,21d,VS,38d，P0.02,）。,-内酰胺类抗生素临床相关性一项回顾性研究中，,27,-内酰胺类抗生素策略,延长-内酰胺类抗生素给药时间，达到抗生素优化治疗策略，,接近最大的细菌杀死率，危重病人治疗组提供较好治疗效果。,-内酰胺类抗生素策略延长-内酰胺类抗生素给药时间，达到抗,28,喹诺酮类药物作用机制,QUINOLONE ANTIMICROBIALSMechanism of Action,完全合成的化合物，抑制细菌DNA的复制,早期抗菌效果弱，易快速导致细菌耐药。,现代喹诺酮类药物，结构改变，抗菌效果强及抗菌谱广。,喹诺酮类药物作用机制QUINOLONE ANTIMICRO,29,喹诺酮类药物,浓度依赖性抗菌药物,浓度增加杀菌效果增强，产生持续稳定的抗生素后效应,通常通过AUC/MIC预测抗菌疗效，,有时依据峰浓度/MIC,喹诺酮类药物浓度依赖性抗菌药物,30,喹诺酮类药物临床相关性,早期一项以环丙沙星为研究对象的药效学研究,轻度的呼吸道感染（n 558），皮肤组织感染（n 59）,菌血症（n 54），复杂性尿路感染（n 53）。,AUC/MIC与抗菌药物疗效具有明显相关性；,AUC/MIC 125,AUC/MIC 250,获得最佳抗菌活性。,喹诺酮类药物临床相关性早期一项以环丙沙星为研究对象的药效学,31,喹诺酮类药物,一项前瞻性研究，左氧氟沙星CAP及HAP疗效,左氧氟沙星500mg/d。,研究表明：,1.感染部位、峰浓度/MIC决定抗感染疗效,2.不论峰浓度/MIC比值，尿路感染均治疗成功。,3.呼吸道感染，,峰值浓度/MIC比值8.9，治疗效果90%；,4.皮肤感染,峰值浓度/MIC比值16.3，90%。,喹诺酮类药物一项前瞻性研究，左氧氟沙星CAP及HAP疗效,32,一项在医院获得性感染的治疗：,左氧氟沙星：剂量750mg，平均年龄53岁,AUC/MIC 87，81%根除病原体可能性,87，51%。,结论：1.随着年龄增加，抗感染疗效下降。,2.AUC/MIC 87，疗效有重大影响,推荐：左氧氟沙星MIC值为0.5mg/L，,750mg/d，IV,一项在医院获得性感染的治疗：,33,氨基糖苷类抗生素作用机制,1.典型的浓度依赖型杀菌剂；,2.通过不同的机制产生浓度依赖的效果；,3.主要作用位点在细胞质中的核糖体的30S亚基。,氨基糖苷类抗生素作用机制1.典型的浓度依赖型杀菌剂；,34,肾毒性的机制,毒性反应，特别是肾毒性，曾经一段时间内很少使用此类药物。,在ICU中，肾毒性造成造成肾功能丧失，死亡率增加可高达40%；,肾毒性的机制毒性反应，特别是肾毒性，曾经一段时间内很少使用此,35,肾毒性的机制,氨基糖苷类抗生素：肾小球过滤,作用部位：近端肾小管上皮细胞；,肾毒性转运过程饱和，肾小管上皮细胞摄取下降，产生肾毒性。,每日多次剂量应用后加快速肾毒性产生。,1次/d或定量脉冲式应用，疗程7d，产生肾毒性。,肾毒性的机制氨基糖苷类抗生素：肾小球过滤,36,氨基糖苷临床相关性,峰值浓度/MIC和AUC/MIC预后影响,一项HAP回顾性研究中，,AUC/MIC为156，在治疗7d，90%获得满意效果、且肾毒性发生率最低,氨基糖苷临床相关性峰值浓度/MIC和AUC/MIC预后,37,一项随机双盲对照试验,1次或2次/d治疗剂量，7d，对照,1次/d的给药组,7d后肾毒性为低概率,推荐：,重症患者中，1次/d，限制治疗期为7天，显著避免肾毒性发生,一项随机双盲对照试验,38,万古霉素及作用机制,万古霉素抑制细菌细胞壁合成。,动物模型、体外实验监测数据提示AUC/MIC比值是最佳的监测指标。,总体来说，当万古霉素AUC/MIC 400，达到最佳