理想抗凝药物我们一直在追求课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,理想抗凝药物我们一直在追求,*,PPT,文档演模板,Office,PPT,理想抗凝药物我们一直在追求,2024/11/14,理想抗凝药物我们一直在追求,理想抗凝药物我们一直在追求2023/10/9理想抗凝药物我们,1,静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE），是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。,在医院所有死亡病例中，VTE约占10%，欧盟6国，每年症状性VTE发生总数100万，死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。美国死亡病例超过29.6万/年，致死性PE在死亡前确诊不到50%。,国际上相关指南已将预防VTE列为降低住院患者死亡率最重要的策略之一。,理想抗凝药物我们一直在追求,静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（P,2,高凝状态,恶性肿瘤,妊娠和围产期,雌激素治疗,创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术,炎性肠道疾病,肾病综合征,脓毒血症,易栓症,血管壁损伤,创伤或手术,静脉穿刺术,化学刺激,心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术,动脉粥样硬化症,留置导管,循环淤滞,房颤,左心室功能障碍,活动受限或瘫痪,静脉机能不全或静脉曲张,肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞,维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态）在静脉血栓栓塞症发生中的作用,VTE发生的危险因素,理想抗凝药物我们一直在追求,高凝状态恶性肿瘤血管壁损伤创伤或手术循环淤滞房颤维柯氏三角，,3,手术操作破坏血管壁,手术造成血流阻断,术后限制活动引起患者静脉血流淤滞,大面积损伤造成凝血系统应激性改变,骨科大手术成人患者中,VTE,的发生率,理想抗凝药物我们一直在追求,手术操作破坏血管壁骨科大手术成人患者,4,凝血因子,同义名称,生理作用,病理表现,纤维蛋白原,血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原活性的前体，受凝血酶的催化作用形成纤维蛋白,严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长，纤维蛋白原缺乏症时明显减少,凝血酶原,在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶,严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长,组织因子；组织凝血活素,只存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子（、）形成凝血酶原激活物,钙离子,参与内源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促进凝血酶原形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白,血液浓度降低后，凝血时间延长,易变因子；血浆加速球蛋白,参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成,缺乏时引起类血友病甲（副血友病）,血清加速球蛋白,因子转变过程的中间产物，作用同因子,前转变素,参与外源性凝血酶原激活物的形成,缺乏时引起类血友病乙,抗血友病球蛋白,参与内源性凝血酶原激活物的形成,缺乏时患血友病甲，即传统所谓的血友病,血浆凝血活素成分,同上,缺乏时患血友病乙,斯多特拍劳因子,参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成,血浆凝血活素前质,参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子,缺乏时患血友病丙,接触因子,血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血小板第3因子作用下与某些血浆凝血因子（、）作用形成内源性凝血酶原激活物,缺乏时凝血时间延长,纤维蛋白稳定因子,促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成,各种凝血因子的生理作用及病理表现,理想抗凝药物我们一直在追求,凝血因子同义名称生理作用病理表现纤维蛋白原血浆蛋白的一种主,5,a,a,a,a,Ca,2+,a,Ca,2+,a,(凝血酶原),(凝血酶),纤维蛋白原,纤维蛋白,肝素对凝血因子的抑制作用,内在凝血途径,外在凝血途径,理想抗凝药物我们一直在追求,肝素对凝血因子的抑制作用内在凝血途径外在凝血途径理想抗凝药物,6,抗凝血酶（Antithrombin,AT）,蛋白质C (Protein C,抗凝蛋白C),AT 由肝细胞合成，为丝氨酸蛋白酶抑制剂.结构中含精氨酸残基，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子a、a、a、a和a，与活性中心的丝氨酸残基以1:1形式结合为复合物，使其失活，产生抗凝,抗凝物质,理想抗凝药物我们一直在追求,抗凝血酶（Antithrombin,AT,7,抗凝药物的发展简史,Alban.,Eur J Clin Invest,2005,有效、安全、方便,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素:多个作用靶点，注射,VKAs:多个作用靶点，口服,LMWHs:多个作用靶点，皮下注射,直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射,间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射,直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服,现在,DTIs,direct thrombin inhibitors（,直接凝血酶抑制剂,）,理想抗凝药物我们一直在追求,抗凝药物的发展简史Alban.Eur J Clin Inv,8,ATIII+Xa+IIa,(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接,Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接,凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接,Xa抑制剂,2008,30,年代普通肝素进入临床应用,IIa,静脉直接,凝血酶抑制剂,1990s,理想抗凝药物我们一直在追求,ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII,9,普通肝素抗凝机制,外源性凝血,途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,理想抗凝药物我们一直在追求,普通肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白,10,11,普通肝素并非临床的最佳选择,理想抗凝药物我们一直在追求,11普通肝素并非临床的最佳选择理想抗凝药物我们一直在追求,11,ATIII+Xa+IIa,(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接,Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接,凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接,Xa抑制剂,2008,40年代华法林进入临床,IIa,静脉直接,凝血酶抑制剂,1990s,理想抗凝药物我们一直在追求,ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII,12,华法林并非临床的最佳选择,理想抗凝药物我们一直在追求,华法林并非临床的最佳选择理想抗凝药物我们一直在追求,13,ATIII+Xa+IIa,(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接,Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接,凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接,Xa抑制剂,2008,80年代低分子肝素进入临床,IIa,静脉直接,凝血酶抑制剂,1990s,理想抗凝药物我们一直在追求,ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII,14,低分子肝素抗凝机制,外源性凝血,途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,/LMWH,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,理想抗凝药物我们一直在追求,低分子肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋,15,普通肝素,平均分子量15000d,有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素,平均分子量4000-5000d,抗Xa大于抗IIa活性,(抗Xa：抗IIa=24:1),低分子肝素抗凝机制,ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGA JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;J EFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175,理想抗凝药物我们一直在追求,普通肝素低分子肝素低分子肝素抗凝机制ACCP7.Chest,16,17,低分子肝素并非临床的最佳选择,临床急需新型、口服抗凝药物,理想抗凝药物我们一直在追求,17低分子肝素并非临床的最佳选择临床急需新型、口服抗凝药物,17,理想抗凝药物的特点,口服,疗效可预测,治疗窗宽,固定剂量,无需监测,与食物、药物相互作用小,新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的,诸多不足,理想抗凝药物我们一直在追求,理想抗凝药物的特点口服新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的,18,新型抗凝药物的研发,外源性凝血,途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,组织因子,内源性凝血途径,理想抗凝药物我们一直在追求,新型抗凝药物的研发外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋,19,Xa因子理想的作用靶点,Xa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功能。,一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。,Xa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不确定的多效性。,Xa因子抑制剂有更宽的治疗窗。,0,20,40,60,80,100,120,0,50,100,150,200,250,凝固时间(s),凝血酶,Xa因子,酶稀释（Enzyme dilution）,McCart.,Ann Pharmacotherap,2002;36:104257,Esmon,ISTH,2005,Ieko et al.J Thromb Haemost 2004;2:612,理想抗凝药物我们一直在追求,Xa因子理想的作用靶点Xa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa,20,80,年代磺达肝癸钠发现,1981-82,特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点,理想抗凝药物我们一直在追求,80年代磺达肝癸钠发现1981-82 理想抗凝药物我们一直,21,ATIII+Xa+IIa,(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接,Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接,凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接,Xa抑制剂,2008,2002年磺达肝癸钠进入临床,IIa,静脉直接,凝血酶抑制剂,1990s,磺达肝癸钠：间接,Xa,因子抑制剂,理想抗凝药物我们一直在追求,ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII,22,磺达肝癸钠抗凝机制,外源性凝血,途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,组织因子,内源性凝血途径,戊糖,抗凝血酶III,理想抗凝药物我们一直在追求,磺达肝癸钠抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋,23,普通肝素,平均分子量15000d,有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素,平均分子量4000-5000d,抗Xa大于抗IIa活性,戊糖,分子量1728d,只有抗Xa活性,磺达肝癸钠作用机制示意图,ACCP7.Chest.2