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,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,主要组织相容性复合体(MHC),北京大学医学部免疫学系,2014年11月,1,主要组织相容性复合体(MHC)北京大学医学部免疫学系1,MHC的发现,20世纪40年代，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在染色体不同位置的多个基因决定，编码其中发挥主要排斥作用抗原的基因紧密连锁在一起称为,主要组织相容性复合体,（major histocompatibility complex,MHC)。,2,MHC的发现20世纪40年代，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥,MHC是一组决定移植组织是否相容,与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因群。,哺乳动物都拥有MHC，人的MHC统称为人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）基因复合体(HLA complex)，小鼠的MHC称为H-2基因复合体(H-2 complex)。,人MHC或MHC分子：HLA抗原、HLA分子,3,MHC是一组决定移植组织是否相容,与免疫应答密切相关、紧密连,第一节,人类MHC结构及其遗传特性,4,第一节 4,MHC基因,传统上分类：I类、II类和III类,现代：,经典的I类和II类基因,编码产物具有抗原提呈功能，显示极为丰富的多态性，直接参与T细胞激活和分化，参与调控适应性免疫应答,免疫功能相关基因,无或有限多态性，参与抗原加工或免疫应答的调节,部分补体成分的编码基因,抗原加工相关基因,非经典I类基因,炎症相关基因,5,MHC基因传统上分类：I类、II类和III类5,HLA基因,HLA基因复合体,位于第6号染色体短臂（6p21.31），全长3600 kb，共有224个基因，其中128个为功能性基因，96个为假基因，多数基因的功能仍不很清楚。,6,HLA基因HLA基因复合体位于第6号染色体短臂（6p21.3,经典的HLA-I类及II类基因,HLA-I类基因：包括A、B、C三个基因座，编码I类分子异二聚体中的重链；轻链,2,微球蛋白（,2,m）的编码基因位于15号染色体,HLA-II类基因：包括DP、DQ、DR三个亚区，各亚区又包括A、B两种功能基因座位，包括9个基因，分别编码HLA-II类分子的,和链，形成异二聚体蛋白（DP/DP、DQ/DQ和DR/DR）,7,经典的HLA-I类及II类基因HLA-I类基因：包括A、B、,HLA-II类基因：,HLA-DRA,、,HLA-DRB1,、,HLA-DRB3,、,HLA-DRB4,、,HLA-DRB5,、,HLA-DQA1,、,HLA-DQB1,、,HLA-DPA1,、,HLA-DPB1,8,HLA-II类基因：HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA,免疫功能相关基因,9,免疫功能相关基因9,免疫功能相关基因,（一）血清补体成份编码基因：包括,C2,、,C4A,、,C4B,、,CFB,（complement factor B），其编码产物分别为C2、C4A、C4B、Bf（B因子）,10,免疫功能相关基因（一）血清补体成份编码基因：包括C2、C4A,（二）抗原加工相关基因,蛋白酶体亚单位(proteasome subunit beta type,PSMB)基因，或低分子量多肽（low molecular-weight polypeptide，LMP）基因：包括,LMP2,（,PSMB9,）和,LMP7,（,PSMB8,）两个基因，编码胞质溶胶中蛋白酶体的相关成分。蛋白酶体在抗原递呈细胞中参与对内源性抗原的酶解。,抗原加工相关转运体（transporter associated with antigen processing，TAP）基因:TAP为内质网膜上的一个异二聚体分子，分别由,TAP1,和,TAP2,两个基因编码。TAP参与对内源性抗原肽的转运，使其从胞质溶胶进入内质网腔，并与MHC I类分子结合。,HLA-DM基因 包括,HLA-DMA,和,HLA-DMB,两个基因，其产物参与APC对外源性抗原的加工递呈，帮助溶酶体中的抗原片段进入MHC类分子的抗原结合槽。,HLA-DO基因:包括,HLA-DOA,和,HLA-DOB,两个基因，分别编码DO分子的链和链。DO分子是DM功能的负向调节蛋白。,TAPBP（TAP Binding Protein）基因:TAP结合蛋白，又称TAP相关蛋白（TAP-Associated Protein），对I类分子在内质网中的装配起作用，参与内源性抗原的加工和递呈。,上述免疫功能相关基因全部位于HLA系统的类基因区,11,（二）抗原加工相关基因 蛋白酶体亚单位(proteas,（三）非经典HLA-I类基因,非经典类基因又称,HLAb,/,MHC Ib,，即b型类基因（与之相对应，经典HLA I类基因又称,HLA Ia,/,MHC Ia,，或a型类基因），包括,HLA-E,、,HLA-F,、,HLA-G,等。,HLA-E分子与NK细胞表面的抑制性受体（异源二聚体）CD94/NKG2A或CD94/NKG2B识别，抑制NK对自身细胞的杀伤作用。因其在羊膜和滋养层细胞表面高表达，故在母胎耐受形成中可能起十分重要的作用。,HLA-G分子主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，能被NK细胞的抑制受体KIR2DL4识别，可能在母胎耐受中发挥重要作用。,12,（三）非经典HLA-I类基因非经典类基因又称HLAb/M,（四）炎症相关基因,肿瘤坏死因子基因家族包括,TNF,（产物为TNF）、,LTA,（产物为LT）和,LTB,（产物为LT）三个基因，与炎症，抗病毒、抗肿瘤免疫，以及免疫器官发育等过程有关。,转录调节基因或类转录因子基因家族：类I-B（IkBL）基因、,ZNF173,等，参与转录调节过程。,MHC类链相关基因（MIC）家族 包括,MICA,和,MICB,基因，均具有较高水平的基因多态性。MIC是NK细胞激活性受体NKG2G的配体。,热休克蛋白基因家族 包括,HSP70,基因，其产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的加工递呈中发挥作用。,位于HLA 类基因区,13,（四）炎症相关基因 肿瘤坏死因子基因家族包括TNF（产物,人类MHC的遗传特点,多基因性：多基因性指HLA基因复合体由多个位置相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。,多态性(polymorphism)：指群体中单个基因座位上存在两个以上等位基因(allele)的现象。,单体型遗传与连锁不平衡,单体型（haplotype）指的是染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。,共显性：一个个体的两条同源染色体对应座位上的两个等位基因都能得到表达。,14,人类MHC的遗传特点多基因性：多基因性指HLA基因复合体由多,HLA等位基因,15,HLA等位基因 15,多态性(polymorphism),在蛋白质水平，HLA多态性表现在各种等位基因产物在结构上存在差异，主要是构成抗原结合槽的氨基酸残基在组成和序列上不同。,参与构成抗原结合槽的结构域，在I类分子中是1和2；在II类分子中是1和1。,采用PCR技术针对性地扩增相应的基因片段之后，可通过测序，或者用显示等位基因特异性的探针与之杂交，确定不同个体的等位基因特异性，称为HLA基因分型（genotyping）。这对于寻找合适的器官移植供受体、分析疾病易感基因和在法医学上进行亲子鉴定都十分重要。,16,多态性(polymorphism)在蛋白质水平，HLA多,前两组数字不完全相同提示等位基因之间至少包含一个能引起编码氨基酸变化的核苷酸多态位点；反之，前两组数字相同则提示其所编码的蛋白质序列完全相同。,等位基因命名,17,前两组数字不完全相同提示等位基因之间至少包含一个能引起编码氨,HLA多态性的意义,HLA多态性是长期自然选择的结果,HLA多态性扩大个体应答抗原的范围和阻止感染在群体中扩散,HLA基因多态性与某些疾病的易感性有关,HLA基因的差异度是同种异体器官排斥的主要原因,HLA高度多态性有助于亲子鉴定和罪犯鉴定,18,HLA多态性的意义HLA多态性是长期自然选择的结果 18,单体型遗传与连锁不平衡,单体型,等位基因的非随机性表达：群体中各等位基因并不以相同的频率出现，如HLA-DRB1*0901与DQB1*0701在我国北方汉族人群中的频率分别为15.6%和21.9%,而不是1/1411、1/509,连锁不平衡：例如，按随机分配的规律，上述两个等位基因同时出现在一条染色体上的机率应是两个频率的乘积（0.1560.2190.034），即3.4%，然而实际上两者同时出现的频率是11.3%，为理论值的 3.3 倍。此现象称为连锁不平衡(linkage disequilibrium)，意指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的机率高于随机出现的频率。,连锁不平衡现象在一定程度上减少了特定人群中HLA等位基因组合的总数，但在无关人群中找到HLA相同的器官移植的供体仍非常困难。,19,单体型遗传与连锁不平衡单体型连锁不平衡现象在一定程度上减少了,第二节,人类MHC产物-HLA分子,20,第二节 20,HLA-I、II类分子结构,HLA-I类分子为异源二聚体，由重链（,链）和轻链（2微球蛋白，,2-microglobin）组成，两者均属于Ig超家族（Ig superfamily）的成员。,链胞外有3个结构域1、2、3，其中1和2组成抗原肽结合槽。,HLA-II类分子为异源二聚体，由分子量类似的,链和,链组成，两者均属于Ig超家族成员。由,1，1形成抗原肽结合槽。,21,HLA-I、II类分子结构HLA-I类分子为异源二聚体，由重,HLA的细胞分布,I类分子：分布于大部分组织细胞，几乎所有的有核细胞表面（,神经细胞、胰岛外分泌细胞、心肌细胞和精细胞等例外）；,识别和提呈内源性抗原肽，与辅助性受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用。,I 类抗原结合槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为810个氨基酸残基。,II类分子：专职APC（B细胞、巨噬细胞、树突状细胞）、胸腺上皮细胞、活化的T细胞；,识别和提呈外源性抗原肽，与辅助性受体CD4结合，对Th的识别起限制作用。,II 类抗原结合槽两端开放，接纳的抗原肽长度变化较大，为1317个氨基酸残基。,22,HLA的细胞分布 I类分子：分布于大部分组织细胞，几乎所有,23,23,24,24,25,25,HLA与抗原肽的相互作用,HLA分子结合并提呈抗原肽供TCR识别接纳抗原肽的结构为,抗原肽结合槽,HLA抗原肽结合槽与抗原肽互补结合，其中有两个或两个以上与抗原肽结合的关键关键部位，称为,锚定位（anchor position）,锚定位抗原肽与HLA分子结合的氨基酸残基称为,锚定残基（anchor residue）,26,HLA与抗原肽的相互作用HLA分子结合并提呈抗原肽供TCR识,MHC分子的抗原肽结合单位,抗原肽结合槽,MHC I类分子：两端封闭，容纳的抗原肽为8-10个氨基酸残基,MHC II类分子：两端开放，容纳的抗原肽为13-17个氨基酸残基,MHC分子的多态性集中在肽槽处，决定了呈递抗原肽的多样性,X射线晶体衍射的分析模拟,27,MHC分子的抗原肽结合单位抗原肽结合槽X射线晶体衍射的分析模,共同模体/共同基序(consensus motif)：特定MHC分子接纳的抗原肽中的共同锚定残基，决定不同亚型MHC分子所结合的抗原肽的独特特征。,I 类抗原结合槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为810个氨基酸残基。,28,共同模体/共同基序(consensus motif)：特定,II 类抗原结合槽两端开放，接纳的抗原肽长度变化较大，为1317个氨基酸残基。,29,II 类抗原结合槽两端开放，接纳的抗原肽长度变化较大，为13,30,30,特定MHC分子通过共同基序选择性结合抗原肽，具有相对特异性（相对专一性）,一种MHC分子可以识别一群带有特定共同基序的抗原肽，二者间的相互作用具有包容性（flexib
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