获得性血友病诊断与治疗

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Haga clic para modificar el estilo de ttulo del patrn,Haga clic para modificar el estilo de texto del patrn,Segundo nivel,Tercer nivel,Cuarto nivel,Quinto nivel,Free PowerPoint Template from ,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,获得性血友病诊断与治疗,病例,患者、女、76岁，因,“,左小腿肿胀伴疼痛20天，下肢瘀斑10天,”,于,201,4,.,7,.7,入院。,20天前患者出现左小腿肿胀伴疼痛，无服用特殊药物，否认误食老鼠药等毒药，否认蛇虫咬伤史。,当地医院查左小腿软组织CT提示,“,左小腿后中上段肌群挫伤伴血肿,”,，凝血因子活性比率：1%；,诊断：左小腿血肿伴感染、获得性凝血因子缺乏症,予血浆输注、维生素K1、补充凝血因子等治疗 左小腿肿胀稍缓解，进一步治疗来我院,既往体健，30年前因子宫肌瘤于当地医院行,“,子宫全切术,”,，4年前车祸外伤史。无相关家族史。,体格检查：,Bp12,3,/,65,mmHg,，轻度贫血貌，四肢可见散在瘀斑，左下肢肿胀，皮温不高，有压痛，全身皮肤未见皮疹。全身浅表淋巴结未扪及。咽无充血，双侧扁桃腺无肿大。双侧甲状腺未扪及肿大。胸骨无压痛，心肺查体无异常，肝脾肋下未及。各关节无红肿，活动正常。,辅助检查,2010.9.14,外院骨髓涂片：骨髓增生活跃，涂片未见肿瘤细胞；,2010.9.16,外周血涂片：白细胞增多，异型淋巴细胞占,2%,，血小板少见；,2010.9.17,血常规：,WBC 12.54109/L,，,Hgb 88g/L,，,PLT 273109/L,；,凝血功能：,APTT 65.4sec,，,FIB 5.35g/L,。,入院诊断：,获得性凝血因子缺乏症,左小腿血肿,入院后即予输注新鲜冰冻血浆、止血敏等止血治疗，并完善相关检查。,201,4,.9.17,血常规：,WBC 8.410,9,/L,，,RBC 2.6310,12,/L,，,Hgb 79g/L,，,PLT 27010,9,/L,，,ESR 57mm/h,，,RRC 0.039,；凝血功能：,PT 12.4sec,，,APTT 82.4sec,（参考值：,28.0-43.0sec,），,FIB 4.94g/L,，,TT 15.5sec,；,空腹血糖、肾功能、电解质均正常；肝功能：,ALT 106U/L,，,AST 56U/L,，,ALB,、,TBIL,、,DB,正常；甲功七项、肿瘤三项、贫血三项均正常；,CRP 19.9mg/L,，,ASO,、,RF,正常，,IgA 1.2g/L,，,IgG 4.0g/L,，,IgM 0.24g/L,，,C3,、,C4,正常；乙肝两对半：,HBsAb,、,HBeAb,、,HBcAb,阳性；,HBV-DNA,荧光定量,正常,1.5,倍,PT,正常,重新抽取标本验证,aPTT,确定延长,需要排除肝素 水蛭素等药物 及,DIC,抗体筛选（孵育交叉实验）：等量病人血浆和正常血浆在,37,度孵育,2h,再检测,aPTT,aPTT,仍然延长,存在特异性抗体,aPTT,正常因子缺乏？,检测,FVIII,、,FIX,、,FXI,、,FXII,活性,检测,FVIII,、,FIX,、,FXI,、,FXII,活性,某因子活性下降,多种因子活性下降,检测特异性抗体,（,Bethesda,法定量）,高活性,FVIII,抗体干扰,FIX,、,FXI,、,FXII,检测,获得性,FVIII,抑制物,FXII,抑制物：无明显出血症状,FIX,和,FXI,抑制物非常少见,狼疮抗凝物可能引,:FVIII,，,FIX,、,FXI,、,FXII,活性明显下降，但通常无出血症状,缺乏：,FVIII,FIX,FXI,FXII,输入,FVIII/FIX,浓缩物,FXII,缺乏不需治疗,TT,正常,延长,获得性血友病实验室诊断流程,六、诊断,既往无出血史或无家族出血史的非,HA,患者突然自发性出血,同时实验室检查：,APTT,延长，,PLT,PT,，,TT,正常,.,F:C,减少，且血浆中存在非时间依赖性,F,抑制物。,病因诊断,:,有明显病因者占,42%53%,。,获得性血友病,A,的诊断与治疗的国际共识（,50th ISTH,推荐）诊断,急性或新近出血，且同时不可解释的,aPTT,延长,.,七、鉴别诊断,血友病,A,伴抑制物产生：,多幼年发病，多关节畸型，既往有出血史，可有阳性家族史，男发病,LA,：,LA,(+),FVIII,多,10%,，易发生血栓,两种血友病的临床鉴别,自身抗体,同种异体抗体,出血特征,残余,FVIII,活性,软组织血肿、淤斑、肌肉出血、消化道或泌尿生殖系统出血,多数残余,FVIII,活性,3%,15%,关节积血或肌肉出血,通常检测不到残余,FVIII,活性,出血部位,通常多个部位,反复一个部位,靶关节,临床表现,七、获得性血友病,A,治疗,原则：,1,、治疗原发病,2,、止血,3,、清除抗体,（二）控制出血治疗的策略,一线治疗,rFVIIa,aPCC,如旁路制剂无效,-,选如下治疗,rFVIII/h FVIII,DDAVP,仍无效,-,选如下治疗,猪,FVIII,一线治疗失败,-,选如下治疗,免疫吸附加,/,或血浆置换（仅限于威胁生命的出血时,),（二）清除抑制物方案,一线治疗,Corticosteroids,：,抗体滴度,5Bu,，有效率,60%,70%,。,二线治疗,Rituximab,（美罗华）,也可选如下治疗,Azathioprine,（,100200mg/d),Vincristine,（,VCR 12mg/,次,),Mycophenolate,Cyclosporine,（环孢素,A200300mg/d,），,不推荐,单用,IVIG,清除抑制物,确诊后立即接受免疫抑制治疗,开始单用,corticosteroids,或联合,CTX,以根除自身抗体,建议,corticosteroids 1 mg/kg/d,，,PO,，,4-6,周,或单用，,或与,CTX,合用,CTX 1.5-2 mg/kg/day 6,周,如一线治疗失败或禁忌，换二线治疗,免疫耐受方案加免疫吸附治疗仅限于威胁生命出血患者,不推荐大剂量,IVIG,用于,AHA,患者抑制物的清除治疗,挽救免疫抑制,/,调节治疗,Azathioprime,Rituximab,(anti-CD20),(Stasi R et al,Blood 2004;103:4424-8),375mg/M,2,/wk x4,10 patients,8(4-96 BU)CR;2(100 BU)PR,add pulse pred,CR,3 relapse,CR with re-treatment,Cyclosporine,(Brox AG et al.Am J Hematol 1998;57:87-8),2 CDA(Cladribine,(Sallah S et al.Blood 2003;101:943-5),利妥昔单抗（,CD20,、美罗华）,CD20,与,B,细胞结合，抑制,B,细胞产生抗体。,每周,375mg/m,2,4,周或,8,12,周。,用后第一周,FVIII,水平升高，抗体降低，以后持续变化，,直至缓解（,80%,）和部分缓解（,20%,）。,国外报道,国外的文献报道,使用,CD20,后,F:C,在,1,周内即可恢复到基线水平,但其,F,抗体在,2,个月以上逐渐转阴。,Stasi,等认为,对高滴度抗体的患者,需要,CD20,联合免疫抑制剂如环磷酰胺治疗,才可获得完全缓解。这是由于高滴度抗体由表达,CD20,的,B,细胞和不表达,CD20,的浆细胞共同分泌,而,CD20,对不表达,CD20,的浆细胞无效,故需要同时加用免疫抑制剂,抑制抗体产生。,W iestn er A,Cho H J.R ituxim ab in the treatm ent of acqu ired factor,!inhib itor J.B lood,2002,100:3426-3428,.,国外报道,Kain,等报道,1,例,AH,患者，最初对泼尼松龙、环磷酰胺治疗有效，但在随后的,10,年间先后对各种免疫抑制剂如泼尼松龙、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素以及,IVIg,治疗均无效，,pF,制品、,APCC,、,rFa,制品、止血芳酸等也无效。但连用美罗华（,375mg/m2,qw4,）后的,4,个月里，抗体滴度从,268BU,降至,1BU,以下并得以维持，不再有严重的出血。,国内报道,获得性凝血因子异常二例报告,其中一例用美罗华获得较好疗效,樊建玲,傅卫军,侯 健,第二军医大学学报,2007,年,7,月,第,28,卷,获得性血友病,1,例报告并文献复习，报道用美罗华获得较好疗效,张 岩,1,孙 佳,1,王书杰,2,周道斌,2,赵永强,2,中国实用内科杂志,2007,年,12,月第,27,卷第,23,期,血浆透析和免疫吸附,必须迅速清除抗体以制止严重出血时用。,尤其对有高滴度抗体（,30Bu,），,且对泼尼松龙治疗无效或有危及生命的大出血患者有效。,应与免疫抑制剂联合用以获得长期缓解和防止抗体再度出现。,IVIG,与抗体结合抑制抗体活性,低滴度抗体的效果较好。,剂量：,1g/kg,d,2d,或,0.4g/kg,d,5d,，,有效率,25%,37.5%,；,与其他免疫抑制剂合用，有效率为,50%,。,免疫抑制治疗后的检测频率,推荐获持续完全缓解后随访,aPTT,和 监测,FVIII:C:,12,月，每,6,个月 一次,推荐对抑制物根除后和持续缓解的,AH,患者，,尤其,FVIII:C,极高者按照,ACCP,指南抗血栓治疗,