慢性乙肝肝硬化临床治疗新进展课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,慢性乙肝肝硬化临床治疗新进展,-,从指南到循证,瑞金医院,周霞秋 教授,慢性乙肝肝硬化临床治疗新进展-从指南到循证瑞金医院,1,内容,慢乙肝肝硬化需要,NA,长期抗病毒治疗,贺普丁慢乙肝肝硬化长期治疗策略,慢乙肝肝硬化长期治疗应选择安全性高的,OAV,内容慢乙肝肝硬化需要NA长期抗病毒治疗,2,HBV,感染的转归,急性,感染,慢性,感染,肝硬化,死亡,1.Saikia N,et al.Postgrad Med J.2019;83:3239.,2.,Chu CM,et al.Semin Liver Dis.2019;26:142152,25,年内，,5%10%,的慢性乙肝病毒感染者,1,肝硬化,失代偿,每年有,1%5%,的慢性乙肝病毒感染者,1,90%,的受感染的儿童发展为慢性肝病,1,5%,免疫功能正常的成年感染者发展为慢性肝病,1,肝硬化的患者中，,23%,的患者在,5,年内进展到失代偿期,1,肝癌,(HCC),肝移植,携带者,每年有,3%8%,的肝硬化患者,2,HBV感染的转归急性慢性肝硬化死亡1.Saikia N,e,3,国外指南：慢乙肝肝硬化需要长期治疗,2009,年美国肝病协会指南,代偿期肝硬化：应该接受,长期治疗。,但,HBeAg,阳性病人如果确证,HBeAg,血清转换且完成了,6,个月巩固治疗，,HBeAg,阴性病人确证,HBsAg,清除后可能可以停药,失代偿期肝硬化：,推荐终生治疗,2009,年欧洲肝病学会指南,肝硬化患者需要,长期治疗,2019,年美国消化协会治疗规范,长期治疗,直至,HBV DNA,转阴且,HBsAg,消失,国外指南：慢乙肝肝硬化需要长期治疗2009年美国肝病协会指南,4,中国指南：慢乙肝肝硬化需要采用,NA,长期抗病毒治疗,2019,年版,2019,年版,代偿期乙型肝炎肝硬化,选用核苷,(,酸,),类似物治疗，无固定疗程，需长期应用,干扰素慎用,需要核苷,(,酸,),类似物较长期治疗,，其停药标准尚不明确,干扰素慎用,失代偿期乙型肝炎肝硬化,拉米夫定治疗，不可随意停药,干扰素禁用,需要核苷,(,酸,),类似物较长期治疗,，不能随意停药,干扰素禁用,慢性乙型肝炎防治指南,.,2019,年,慢性乙型肝炎防治指南,2019,年（中华肝脏病杂志，,2019;19(1):13-23,）,中国指南：慢乙肝肝硬化需要采用NA长期抗病毒治疗2019年,5,肝硬化抗病毒治疗更加重视,2019,年版,2019,年版,代偿期乙型肝炎肝硬化,HBeAg,阳性者,HBV DNA,10,5,拷贝,/ml,HBV DNA,10,4,拷贝,/mL,HBeAg,阴性者,HBV DNA,10,4,拷贝,/ml,，,ALT,正常或升高,HBV DNA,10,3,拷贝,/mL,，,ALT,正常或升高,失代偿期乙型肝炎肝硬化,治疗指征为,HBV DNA,阳性，,ALT,正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。,只要能检出,HBV DNA,，不论,ALT,或,AST,是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求,慢性乙型肝炎防治指南,2019,年,慢性乙型肝炎防治指南,2019,年（中华肝脏病杂志，,2019;19(1):13-23,）,肝硬化抗病毒治疗更加重视2019年版2019年版代偿期乙型肝,6,内容,慢乙肝肝硬化需要,NA,长期抗病毒治疗,贺普丁慢乙肝肝硬化长期治疗策略,慢乙肝肝硬化长期治疗应选择安全性高的,OAV,内容慢乙肝肝硬化需要NA长期抗病毒治疗,7,慢性乙型肝炎治疗一般流程图（,2019,年）,慢性乙型肝炎防治指南,2019,年,(,中华肝脏病杂志，,2019;19(1):13-23,）,慢性乙型肝炎治疗一般流程图（2019年）慢性乙型肝炎防治指南,8,Liaw YF.Liver International.2009;29(s1):100107.,使用核苷类似物持续抑制,HBV,复制，可减轻肝纤维化的进一步恶化、逆转进展期纤维化、减少肝硬化发生，以及预防疾病进一步进展（如肝纤维化或肝硬化患者发生,HCC,）,Liaw YF.Liver International.,9,贺普丁：,唯一,经双盲随机安慰剂对照试验证实可延缓慢乙肝肝硬化疾病进展,唯一,经长期临床,(10,年,),验证有可能逆转肝纤维化的核苷类似物,NUCB 4006,试验结果及分析,贺普丁：唯一经双盲随机安慰剂对照试验证实可延缓慢乙肝肝硬,10,4006,研究,3,年,4006,研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究,参加中心包括：澳大利亚、中国、中国香港、马来西亚、新西兰、菲律宾、新加坡、中国台湾和泰国的,41,个医学中心,98%,是亚裔患者,研究结果发表在新英格兰杂志上,Liaw YF,et al.N Engl J Med,2019;351:152131,.,4006研究3年4006研究是一项多中心、随机、双盲、安慰,11,血清转换,中止治疗后随访,复发,临床,终点,终止,中止治疗后,随访,6,个月,分析主要终点数据：,研究对象,中位年龄：,LAM,组,43,（,17-74,）岁，安慰剂组,44(22-71),岁；,研究中位时间,32(0-42),个月,双盲治疗,拉米夫定,一年,开放试验,随访,6,个月,脱落,n:651,研究设计,Liaw YF,et al.N Engl J Med,2019;351:152131.,血清转换中止治疗后随访复发临床终止中止治疗后分析主要终点数据,12,3,年内贺普丁组仅,7.8%(34/436),出现疾病进展*，安慰剂,17.7%(38/215)(,P,=0.001),出现疾病进展*,Liaw Y-F,Leung N,Guan R et al.Liver Int 2019:25;472-489.,LiawYF,Sung JJY,Chow WC,et al.N Engl J Med 2019;351:1521-31,.,17.7%,7.8%,*,疾病进展：,Child-Pugh,评分增加,2,分，,SBP,，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡,4006,试验,3,年数据证实,:,贺普丁可延缓代偿期肝硬化疾病进展,3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰,13,Liaw YF,et al.N Engl J Med,2019;351:152131.,4006,试验,3,年数据证实：,贺普丁显著降低肝癌发生率,拉米夫定,安慰剂,p=0.047,7.4%,n=43,3.9%,n=122,0%,5%,10%,15%,20%,25%,0,6,12,18,24,30,36,月数,诊断肝细胞癌（病人,%,）,3,年内,LAM,组患者仅,3.9%,发生肝癌，安慰剂组则有,7.4%,出现肝癌,Liaw YF et al.N Engl J Med 201,14,4006,研究,(3,年,),意义,4006,研究是乙肝肝硬化领域唯一的全球多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究,4006,研究首次证实长期抗病毒可明确延缓疾病进展,基于,4006,研究结果全球乙肝治疗指南都将延缓疾病进展，减少肝癌发生作为乙肝治疗目标,4006研究(3年)意义4006研究是乙肝肝硬化领域唯一的全,15,许蓓等,.,中华传染病杂志,.2019;28:656-661,安慰剂对照,LAM,单药治疗,开放性,LAM,单药治疗,出现病毒学突破或耐药变异，加用或换用其他药物,继续,LAM,治疗,时间,0,年,3,年,10,年,NUCB 4006,试验随访研究,10,年,入选患者：,ISHAK,评分,4,分,主要临床终点：,疾病进展*,*,疾病进展定义：,C,hild-pugh,评分升高至少,2,分，自发性细菌性腹膜炎伴脓毒血症，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝脏疾病相关的死亡,许蓓等.中华传染病杂志.2019;28:656-661安慰剂,16,研究对象,39,例慢性乙型肝炎患者均于,2019,年纳入,NUCB 4006,研究,主要入选标准,HBsAg,阳性六个月以上,HBV DNA,阳性,入选时均进行肝组织学穿刺，,ISHAK,纤维化分期等于或大于,F4,期,主要排除标准,肝细胞癌,肝功能失代偿,许蓓等,.,中华传染病杂志,.2019;28:656-661,研究对象39例慢性乙型肝炎患者均于2019年纳入NUCB 4,17,随访,10,年,(n=27),HBsAg,消失,11%,HBsAg,血清转换,7%,HBV DNA,均小于,1000copies/ml,HBeAg,阳性者,(n=23),HBeAg,消失,83%,HBeAg,血清转换,39%,贺普丁长期治疗,(10,年,),疗效出色,有,1,例患者由于肝癌导致死亡（随访第,5,年）,许蓓等,.,中华传染病杂志,.2019;28:656-661,随访10年(n=27)HBsAg消失11%HBsAg血清转,18,患者比例（）,Ishak,评分,n=16,贺普丁长期治疗,(10,年,),肝纤维化明显改善，,18.8%,的患者肝纤维化完全逆转,P,=0.011,许蓓等,.,中华传染病杂志,.2019;28:656-661.,16,例经过两次肝穿的患者由贺普丁治疗,10,年，有,12,例（,75,）达到了组织学改善，其中有,3,例患者肝纤维化被完全逆转,*,组织学改善的定义：炎症活动指数较治疗前减少,2,份以上，而纤维化评分无恶化。,*肝纤维化被完全逆转：纤维化评分由,5,分降至,0,分,患者比例（）Ishak评分n=16贺普丁长期治疗(10年),19,3,例患者纤维化完全逆转,(,治疗前,),HE,染色,网状,纤维染色,图,a,和,b,（,HE,染色）：,肝组织结构紊乱、重度界面性肝炎和小叶内炎症。,图,c,和,d,（网状纤维染色）：,可见多个长纤维间隔、肝硬化结节形成。,箭头表示炎症细胞浸润，重度界面性肝炎,箭头表示长的纤维间隔,箭头表示假小叶形成,许蓓等,.,中华传染病杂志,.2019;28:656-661,3例患者纤维化完全逆转(治疗前)HE网状图a和b（HE染色）,20,3,例患者纤维化完全逆转,(,随访末,),HE,染色,网状纤维染色,几乎为正常肝组织，无纤维组织增生。,许蓓等,.,中华传染病杂志,.2019;28:656-661,3例患者纤维化完全逆转(随访末)HE染色网状纤维染色几乎为正,21,贺普丁长期治疗,(10,年,),仅,17.9%,的患者出现疾病进展,贺普丁治疗,10,年，至随访终点，,28,例患者中出现,Child-Pugh,评分上升大于,2,分的仅,1,例，,另外有,2,例患者出现食管胃底静脉曲张破裂出血，,1,例接受肝移植术，,1,例死于原发性肝癌。,有,1,例患者由于肝癌导致死亡（随访第,5,年）,指标,随访结束时,(n=28),Child,评分升高,2,分,1,（,3.6%,）,自发性,腹膜炎,0,肾功能不全,0,食管,胃底静脉曲张破裂出血,2,（,7.1%,）,肝移植,1,（,3.6%,）,肝癌致死亡,1,（,3.6%,）,总进展率,5,（,17.9%,）,许蓓等,.,中华传染病杂志,.2019;28:656-661,贺普丁长期治疗(10年)仅17.9%的患者出现疾病进展贺普,22,结论,:,4006,研究,10,年随访研究数据证实：,贺普丁长期治疗明显改善组织学，,3,例患者纤维化完全逆转,贺普丁长期治疗血清转换率高，,83%,的患者,E,抗原消失，,39%,