病理生理学6-发热

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击以编辑,母版标题样式,单击以编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,皖南医学院,病理生理学教研室,2003.3,发热,fever,发热的典型表现,体温上升期,皮肤苍白、四肢冷厥,“,鸡皮,”,恶寒,寒战,高峰期,自觉酷热,皮肤干燥、发红,退热期,出汗、皮肤血管扩张,第,1,节 概述,发热：由于,致热原,的作用使,调定点上移,引起,调节性,体温升高（超过0.5,0,C）。,体温的相对稳定是在体温调节中枢的调控下实现的。,高级中枢 视前区下丘脑前部,(POAH),次级中枢 延髓、脊髓，对体温信息有整合作用,调定点学说(,Set Point,Sp ),月经前期,生理性,剧烈运动,体温升高 应激,发热,：调节性体温升高-调定点上移,病理性,过热,：非调节性体温升高-调定点未,移动，而是体温调节障碍,中枢损伤,散热减少：中暑、鱼鳞病,产热增多：甲亢,过热和发热的比较,过热 发热,无致热原,（体内因素,周围环境温度过高）,有致热原,病因,调定点无变化或损伤,效应器障碍,调定点上移,发病,机制,体温可很高，甚至致命,体温可较高，有热限,效应,物理降温,对抗致热原,防治,原则,第2节 病因和发病机制,发热激活物 机体 激活产内生致热源细胞 内生致热源（,EP,）,作用于体温调节中枢,中枢发热介质的释放,调定点上移,体温,外致热原,发热激活物,（,Ep,诱导物）,体内产物,（一）,外致热原,：,G,+,菌：葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌，白喉杆菌,（代谢产物，全菌体）,1,细菌,G,_,菌：大肠杆菌，伤寒杆菌,（全菌体，胞壁-肽聚糖，脂多糖,(LPS),）,分枝杆菌：结核杆菌,2,病毒：流感,V,、麻疹,V,（全病毒体，血细胞凝集素）,3 真菌：白色念珠菌-全菌体，荚膜多糖，蛋白质,内毒素（,ET,）,是常见的外致热源，分子量大，不易透过血脑屏障，耐高温，干热,160,0,C,、,2h,才能灭活，一般的方法难以清除，,是,血液制品和输液过程中的主要污染物,。反复注射可产生耐受性，连续数日注射相同剂量的内毒素，发热反应逐渐下降。,体内注射,ET,或,ET,与产,EP,细胞,EP,培养,4 螺旋体：钩端螺旋体-钩体病 （溶血素、细胞毒因子）,回归热螺旋体-回归热 （代谢裂解产物）,梅毒螺旋体 （外毒素）,疟原虫：进入人体红细胞破裂后释放 裂殖子和代谢产物,（疟色素）发热,（二）,体内产物,：1 抗原抗体复合物,2 类固醇 激活产,Ep,细胞,3.,尿酸盐结晶、硅酸盐结晶,内生致热原（,EP）：,（一）定义：由发热激活物激活产,EP,细胞 产生和释放的能引起体温升高的物质。是一组不耐热的具有致热活性的小分子蛋白质。,（二）内生致热原的种类：,1 白细胞介素-1（,IL-1）,.,产生,IL-1,的细胞：单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞，,星状细胞，肿瘤细胞 等,属多肽类物质，,17KD,，作用于下丘脑外侧的受体,阻断剂为水杨酸钠,不耐热、70,o,C,、,30min,丧失活性,支持依据：,微电泳法：,提纯,IL-1 POAH,热敏神经元放电频率,散热,T,冷敏神经元放电频率,产热,IL-1,给鼠、兔,iv,发热,小剂量 单相热,大剂量 双相热,ET,引起的发热中，循环内也有大量,IL-1,肿瘤坏死因子（,TNF）,多种致热原诱导巨噬细胞、淋巴细胞产生和释放的一种小分子蛋白质；并能刺激单核细胞产生,IL-1,，有两种亚型，且都能人工重组，具有相似的致热活性；不耐热、70,0,C,、,30min,丧失活性,。,支持依据：,TNF,iv,发热，可被,布洛芬阻断,一般剂量 单相热,大剂量 双相热,脑室内注射 发热，并伴有,PGE,3,干扰素：（,IFN）：,由白细胞产生的具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质；有多种亚型，其中与发热有关的是,IFN,、,IFN,；不耐热、60,0,C、40min,可灭活。,支持依据：,IFN,可引起人和动物发热，并有剂量依赖性；,可引起脑内或组织切片中,PGE,含量升高。,白细胞介素-6（,IL-6）：,由单核细胞，成纤维细胞，内皮细胞分泌的细胞因子，能被,ET,、,IL-1,、,TNF,、,PGF,诱导。,支持依据：,IL-6,能引起各种动物的发热反应；,iv,或脑室内注射,IL-6 T,，可被布洛芬和吲哚美辛阻断,;,动物发热期间，血浆或脑脊液中,IL-6,的活性,;,用,IL-1,抗血清阻断,LPS,性发热，同时也抑制了,IL-6,的,.,白介素,2,（,IL-2,）,也可诱导发热，但发热反应出现较晚；另外还可诱导人单核细胞产生,TNF,、,IFN,，因此有人认为,IL-2,可能是其他的,EP,间接引起发热。,其他,如：,MIP-1,、,CNTF,、,IL-8,、,ET,等也被认为与发热有一定的关系,发热激活物（,ET,）,和,EP,的种类的比较,ET,内源性致热原（,EP,）,IL-1 TNF IFN MIP-1,来源,G-,细菌 单核、,M,M,淋巴 单核,成分 磷脂多糖 糖蛋白 蛋白质 糖蛋白 肝素结合,蛋白质,分子量,10002000 1218 1725 1517?,（,KD,）,耐热性 耐热 不耐热 不耐热 中度耐热 不耐热,致热 双峰热 双峰热,小：单峰热,单峰热 单峰热,大：双峰热 （剂量依赖）,耐受性 产生 不产生 不产生 产生 不产生,（三）内生致热原的产生和释放,1 产,EP,细胞：巨噬细胞类：巨噬细胞，单核细胞，肝星状细胞,肿瘤细胞类：白血病细胞、何杰金病瘤细胞,其它：内皮细胞，淋巴细胞，神经胶质细胞等,2内生致热原的产生和释放的过程：有2种方式：,第一种方式,（在上皮细胞和内皮细胞）,发热激活物中的脂多糖（,LPS）,血清中的,LPS,结合蛋白（,LBP）,可溶性,CD14,LPS-sCD14,复合物,作用于受体 激活细胞 产生,EP,第二种方式：（在单核细胞或巨噬细胞）,LPS-LBP-mCD14,复合物 激活细胞,LPS,跨膜蛋白,（TLR）,信息导入细胞内,激活核转录因子,启动细胞因子的基因表达 合成内生致热原,三,体温调节机制,（一）调节中枢：,正调节中枢：,POAH,视前区下丘脑前部,负调节中枢：,MAN,中杏仁核，,VSA,腹中膈,（限制体温升高）,（二）致热信号传入中枢的途径,血液循环系统的,EP,进入体温调节中枢可能的途径：,1 通过血脑屏障转运入脑：,在,BBB,的,cap,床部位分别存在有,IL-1,、,IL-6,、,TNF,的可饱和转运机制；,EP,也可能从脉络丛部位渗入或易化扩散入脑，通过脑脊液循环到达,POAH,。,2 通过终板血管器,OVLT,作用于体温调节中枢：,OVLT,位于视上隐窝上方，紧靠,POAH,，是,BBB,的薄弱部位，存在有孔,cap,，,对大分子物质有较大的通透性；,EP,被巨噬细胞、神经胶质细胞膜受体识别结合 产生发热介质,POAH,发热,3迷走神经向体温调节中枢传递信号：,依据：,切断膈下迷走神经后,ipIL-1,或,ivLPS,不再引起发热；,肝迷走神经节旁神经上有,IL-1,受体。,EP,M,M,POAH,神经元,POAH,神经元,视神经交叉,第三脑室,视上隐窝,OVLT,区,毛细血管,通过终板血管器,OVLT,作用于体温调节中枢,（三）发热中枢调节介质,热敏神经元,血温,放电频率,散热中枢（,+,）散热,冷敏神经元,血温,放电频率,产热中枢（,+,）产热,发热时，,EP,作用于体温调节中枢产生发热中枢介质引起调定点的改变,正调节介质,发热中枢介质,负调节介质,1,.,正调节介质,（1）前列腺素,E,支持依据：,PGE,注入动物脑室 发热,EP,注入脑室 体温升高，脑脊液中,PGE,EP+,下丘脑 组织 合成、释放,PGE,PGE,合成抑制剂有解热作用，同时脑脊液中,PGE,也,不支持依据：,PG,特异拮抗物能有效抑制脑室内注入,PGE,引起的体温升高，但不能抑制,IL-1,脑室内注入引起的体温升高；,将,PGE,注入,POAH,，,3/4,热敏神经元不受影响，,1/2,冷敏神经元不受影响；,MIP-1,的致热性不依赖于,PGE,。,Na+/Ca,2+,比值,依据：动物脑室灌注 0.9%,NaCl,体温,蔗糖溶液 体温不变,Ca2+,体温,降钙剂,EGTA,体温,cAMP,EP,下丘脑,Na+/Ca,2+,cAMP,增加 调定点上移,cAMP,证明一个因子与一个事件属于因果关系，关键是改变因子的浓度，事件的强度也随之改变。,以,cAMP,与发热的关系为例说明,。,发热时，脑脊液中,cAMP,含量升高。,因果？伴随？,AMP cAMP 5,AMP,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,磷酸二酯酶（,PDE,）,抑制剂,-,茶碱（,theophiline),能增高脑内,cAMP,含量的同时，增强,EP,的发热效应；,PDE,激活剂,-,尼克酸,(nicotinic acid),则有相反的效应；,给动物注入二丁酰,cAMP,，,动物迅速发热。,cAMP,是,EP,性发热的中枢介质！,(4)促肾上腺皮质激素释放激素（,CRH）,分布于室旁核和杏仁核，,CRH,不仅介导发热反应，还介导非体温性急性期反应。,支持依据：,IL-1,、,IL-6,均能刺激离体或在体下丘脑释放,CRH,，使动物脑温和结肠温度明显升高,CRH,单克隆抗体中和,CRH,抑制,CRH,作用,或,CRH-R,拮抗剂,抑制,IL-1,、,IL-6,等,EP,性发热,不支持依据：,TNF,、,IL-1,性发热并不依赖于,CRH,（5）一氧化氮（,NO）,与发热有关的可能机制：,作用于,POAH,、,OVLT,，介导发热时的体温上升,刺激棕色脂肪组织的代谢使产热增加,抑制发热时负调节介质的合成与释放,2.负调节介质,（1）精氨酸加压素（,AVP,）,下丘脑神经元合成的一种,9,肽后垂体激素，广泛分布于中枢神经系统的细胞体，轴突和神经末梢，以下丘脑视上核和室旁核含量最丰富，在下丘脑外区，尤其,OVLT,、,VSA,、,MAN,含量丰富。,依据：,把微量,AVP,引入,VSA,，能抑制,ET,性、,PGE,和,IL-1,性发热；,在不同的环境温度中，,AVP,的解热作用对体温调节的效应器产生不同的影响：,25,0,C,加强散热,4,0,C,减少产热,AVP,拮抗剂可阻断,AVP,的解热作用,IL-1,性发热可被,AVP,减弱，但脑内注射,AVP,拮抗剂可完全抑制这种解热效应。主要是通过,V1,受体起作用,AVP,参与体温负调节的可能方式：,发热时，,VSA,、,MAN,分泌,AVP AVP,受体,V1 POAH,整合神经元,EP,引起的发热,AVP,抑制产,EP,细胞,EP,合成,AVP,弥散到,OVLT,区,AVP,受体,V2,机制 降低,OVLT,区对,EP,的通透性或结合力,（2）黑素细胞刺激素（,MSH）,（最强的解热物）,依据：,脑室内或静脉内注射,MSH,都有解热作用，并且在不影响正常体温的剂量下就表现出明显的解热作用。,在,EP,引起的发热期间，脑室中隔区,MSH,含量升高,内源性,MSH,能限制发热的高度和持续时间,MSH,解热作用与增强散热有关,（3）脂皮质蛋白1,钙依赖性磷脂结合蛋白，在体内分布广泛，主要存在于脑、肺等器官中。,研究表明：,GC,发挥解热作用依赖于脑内脂皮质蛋白,-1,的释放；,向大鼠中枢内注射重组的脂皮质蛋白,-1,，可明显抑制,IL-1,、,IL-6,、,IL-8,、,CRH,诱导的发热。,四 调节方式,来自体内外的发热激活物 产,EP,细胞产生,EP,EP,经血液循环到达颅内，,POAH，OVLT,附近,引起发热介质的释放 作用于相应的神经元,调定点上移 调整产热与散热 调节体温至与调定点相适应的水平,五 发热的时相,体温上升期,高温持续期,体温下降期,体温上升期：,调定点上移 正常体温对中枢为冷刺激 热敏神经元抑制,冷敏神经元激活,放电频率,散热中枢抑制,