免疫检查点抑制剂治疗的基本机制ppt课件

单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2018/10/9,#,2018,年诺贝尔生理学或医学奖,2018 年诺贝尔生理学或医学奖,1,免疫检查点抑制剂治疗的基本机制,Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy,詹姆斯,艾利森,CANCER DISCOVERY,August 16,2018,免疫检查点抑制剂治疗的基本机制Fundamental Me,2,肿瘤相关免疫反应,20,世纪,90,年代，研究发现肿瘤相关免疫反应是由,T,细胞介导的细胞免疫,反应，,肿瘤抗原被抗原递呈,细胞识别,、加工成的多肽分子与主要组织相容性复合体分子结合后递呈至细胞表面，与,T,细胞表面的,T,细胞受体结合形成抗原识别的第一信号，在共刺激分子形成的第二活化信号作用下，,T,细胞被激活并增殖分化，发挥针对肿瘤的免疫反应。,肿瘤相关免疫反应20世纪90年代，研究发现肿瘤相关免疫反应是,3,T,细胞活化需要两个信号,：,第一信号：抗原呈递细胞,上的抗原肽,-MHC,分子复合物与,T,细胞受体,TCR,特异性识别结合,。,第二信号：,T,细胞与抗原呈递细胞,表面存在的许多配对协同刺激分子之间相互作用产生协同刺激信号，其中比较重要的是,CD28,与,CD80/CD86/B7,的,结合。,T细胞活化需要两个信号：,4,Fig.1 Activation of T cells requires two signals.,Fig.1 Activation of T cells r,5,免疫检查点抑制剂作用机制,参与抗肿瘤免疫反应的,T,细胞活化后，其表面多种抑制性调节受体表达上调，与肿瘤细胞表面高表达的相应配体结合，对免疫反应产生抑制作用，下调肿瘤相关免疫反应的强度。这些在免疫反应过程中具有抑制性免疫调节作用的位点，被称为免疫检查点,(immune checkpoint,),。,目前,研究较多的是,程序性死亡,受体,1(,programmed cell death,1,，,PD-1),、细胞毒性,T,淋巴细胞相关抗原,4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,，,CTLA-4),等,。,免疫检查点抑制剂作用机制参与抗肿瘤免疫反应的T细胞活化后，其,6,免疫检查点抑制剂治疗的基本机制ppt课件,7,传统意义上的免疫治疗主要通过诱导产生或强化抗肿瘤免疫反应进行治疗，但由于免疫检查点等抑制性免疫调节作用的存在，往往不能产生持久有效的抗肿瘤免疫效应，相当于,“,边,踩油门,边,踩,刹车”,。,如,能有效阻断,PD-1/PD-L1,、,CTLA-4,等免疫检查点的抑制性免疫调节作用，相当于,“松开刹车,再踩油门,”,，从而间接强化抗肿瘤免疫反应，提高免疫治疗,效果,。,传统意义上的免疫治疗主要通过诱导产生或强化抗肿瘤免疫反应进行,8,Fig.2 Blockade of immune checkpoints to enhance T cell responses.,Fig.2 Blockade of immune chec,9,免疫检查点抑制剂治疗的基本机制ppt课件,10,已应用于临床的免疫,检查点,抑制剂,CTLA-4,抑制剂：,Ipilimumab,（伊匹单抗,）,、,Tremelimumab,（,曲美莫单抗,）等,用于治疗黑色素瘤等,PD-1,抑制剂：,Nivolumab,（纳武单抗）、,Pembrolizumab,（派姆单抗）、,Pidilizumab,（匹利珠单抗,）等,用于治疗,黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、,霍奇金,淋巴,瘤等,已应用于临床的免疫检查点抑制剂CTLA-4抑制剂：,11,免疫检查点抑制剂治疗的基本机制ppt课件,12,心血管疾病的免疫治疗,A New Era of Targeting Pathogenic Immune Mechanisms in Cardiovascular Disease,Korean Circ,J,.,2018,Oct,心血管疾病的免疫治疗A New Era of Target,13,心血管病发病中的免疫炎症反应学说逐渐被 学术界接受，研究证实扩张型心肌病,（,DCM,）,、急性 心肌梗死、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和高血压 的发病均与炎症免疫有关。针对发病机制开展 的免疫学治疗正在形成心血管疾病治疗的新模式,。,心血管病发病中的免疫炎症反应学说逐渐被 学术界接受，研究证实,14,免疫检查点抑制剂治疗的基本机制ppt课件,15,炎症细胞和免疫反应在动脉粥样硬化发生中的,作用：,低密度脂蛋白,(LDL),沉积在内皮空间，积累的,LDL,被氧化为,OxLDL,，,激活内皮。冠状动脉危险因素也激活内皮细胞，诱导粘附分子。单核细胞利用粘附分子进入内皮下空间，分化为巨噬细胞,，,吞噬,OxLDL,，转化为泡沫细胞。,OxLDL,颗粒的蛋白质成分通过巨噬细胞和树突状细胞,(DCs),处理后作为,抗原提呈给,T,细胞。,T,细胞分化为效应,T,细胞,(Th1,Th2,Th17),，释放细胞因子和趋化因子，刺激平滑肌细胞,(SMC),迁移等炎症反应。迁移的,SMCs,将其表型从收缩型,SMCs,转变为,合成型。合成型,SMCs,和泡沫细胞有助于形成动脉粥样硬化斑块，包括脂质核心和纤维帽的形成。由,Th1,分泌的,IFN-,、,由,DCs,和巨噬细胞分泌的,IL-12,等促动脉粥样硬化细胞因子使,病变恶化,，可能与斑块不稳定有关，并导致斑块破裂。调节性,T,细胞亚群,),抑制效应,T,细胞活化、,分化为,效应,T,细胞,并通过分泌表达,下调树突状细胞的,抗原呈递的抗炎细胞因子包括白介素,(IL)-10,和转化生长因子,-,(TGF-),。耐受性,DCs,以,CD80/CD86,表达下调为特征，通过,诱导,Treg,细胞或抑制效应,T,细胞维持对自身抗原的耐受性。,B,细胞产生的免疫球蛋白也被认为在动脉粥样硬化形成中起作用,。,炎症细胞和免疫反应在动脉粥样硬化发生中的作用：,16,心血管病免疫发病机理与治疗靶点选择,先天性免疫,应答,先天性免疫应答是机体在长期发育和进化过程中逐渐建立起来的一系列防御功能,能够非特异性地阻挡或清除入侵体内的病原微生物以及体内出现的突变衰老和死亡,细胞,。,白细胞介素,(IL)-1,是急性和慢性炎症的最上游促炎递质,也是最强大的先天免疫诱导剂,之一,。,IL-1,可以通过正反馈促进自身的生成,也可以诱导多种次级炎症递质,(,包括,IL-6),的合成和,表达,。,IL-1,被证实可以通过促凝诱导白细胞与血管内皮细胞粘附等机制促进动脉粥样硬化发生发展。因此，,IL-1,可以作为冠心病抗炎症治疗的重要靶点。,心血管病免疫发病机理与治疗靶点选择先天性免疫应答,17,心血管病免疫发病机理与治疗靶点选择,获得性免疫应答,系列研究发现急性心肌梗死和急性病毒性心肌炎患者体内,Th1,细胞,/Th17,细胞功能亢进,慢性心力衰竭和,DCM,患者循环中,IL-10,降低调节性,T,细胞,(Tregs),数目下降和抑制功能降低,据此提出心力衰竭,T,细胞亚群功能失衡的免疫发病机制,1,调节,Th,细胞亚群是改善获得性免疫应答介导心血管病损伤的途径之一。,自身抗体产生导致,DCM,已经得到大量研究,证据,。,在,DCM,患者血清中发现新型的抗,L,型钙通道抗体,(CC-AAbs,),与,抗体阴性组相比,抗体阳性组室性心动过速,发生率,高,(,59%vs24.4,%,P=0.002),随访,(328),个月猝死率高,(20.5%vs4.9,%,P=0.045),。,阻止,抗心肌抗体介导心肌损伤是,DCM,有效的治疗方法。,心血管病免疫发病机理与治疗靶点选择获得性免疫应答,18,心血管病,免疫学治疗,心血管病抗炎症,治疗,JUPITER,研究提示,他汀治疗可以降低,LDL-C,和炎症指标,其临床获益可能同时来自对,LDL-C,和炎症的,调控,。,CANTOS,临床试验是一项多,中心,、,随机,、,双盲,和安慰剂对照临床试验,针对既往患有心肌梗死合并高心血管事件风险患者,10061,例,在冠心病二级预防治疗基础上,应用卡纳单抗每,3,个月皮下注射,150mg,卡纳单抗组主要心血管事件,(,非致死性心,梗,、,卒中,和心血管死亡,),显著降低,15%,显著降低血浆,hs-CRP,水平,;,同时显著降低癌症病死率,尤其是降低肺癌发病率与病死,率。,CANTOS,研究的重要意义是证实单纯抗炎症治疗可以减少冠心病患者的心血管,事件,。,心血管病免疫学治疗心血管病抗炎症治疗,19,心血管病,免疫学治疗,阻止抗心肌自身抗体的,治疗,大多数,病毒性心肌炎和,DCM,患者可检测出抗心肌抗体,这些抗体可以引起全因死亡与,猝死,。,J-CHF,前瞻性随机多中心临床研究,117,例日本慢性心力衰竭患者抗,1AR,抗体与,3,个不同剂量卡维地洛治疗的疗效,抗体阳性组,56,周治疗,LVEF,（左室射血分数）,显著,增加,(P=0.05),抗体高滴度组,LVEDV,（左室舒张末期容积）,和,LVEF,显著改善,(P0.005,和,P=0.04);,抗体阴性组主要终点事件,2.5mg,比其他剂量治疗显著升高，抗体阳性,组,3,种,剂量没有差异，提示抗,1AR,抗体存在与卡维地洛治疗慢性心衰获益,有关。,心血管病免疫学治疗阻止抗心肌自身抗体的治疗,20,心血管病,免疫学治疗,心血管病免疫吸附,治疗,免疫吸附治疗源于探索,DCM,的免疫机制,1996,年,Wallukat,等用,Ig-Therasorb,吸附清除抗,1-,受体抗体使,DCM,患者心功能明显改善。近,20,年免疫吸附和免疫球蛋白补充,(IA/IgG),治疗,DCM,的模式逐渐成熟,已经开展的多个单中心临床试验均取得良好疗效,因此被作为,IB,类推荐写入,2016,年美国血液净化治疗,指南,。,最近,日本完成一项多中心临床试验,(10,个,中心,，,44,例,患者,),40,例患者经过,IA/IgG,治疗后,LVEF,得到显著改善,(P=0.0015,),心胸,比减少,(P=0.0010),NYHA,心功能,(P0.0001,),、,6,分钟步行距离,(P=0.0022),和最大氧耗量,(P=0.0074),均显著改善,自身抗体,积分高的患者,LVEF,改善明显,但抗体积分,低的,患者,无效。,心血管病免疫学治疗心血管病免疫吸附治疗,21,心血管病,免疫学治疗,单克隆抗体与治疗性,疫苗,随着免疫治疗技术的发展,针对血脂异常和,高血压,的免疫学治疗也,展现出广阔的前景,。,近期,公布的,FOURIER,试验再一次证实针对,PCSK9,的,evolocumab,单克隆抗体（,依洛尤单抗,）在,他汀治疗基础上,与对照组相 比,将基线,LDL-C,92mg/dl(,2.38mmol/L,),降到,30mg/dl(0.78mmol/L,平均降幅,56%),显著,降低,主要终点事件风险,15%,P0.0001,。,心血管病免疫学治疗单克隆抗体与治疗性疫苗,22,免疫检查点抑制剂治疗的基本机制ppt课件,23,肠道免疫系统作为控制包括动脉粥样硬化在内的炎症性疾病的可能治疗靶点,。,几种,类型的,Treg,和致耐受性,DCs,在维持肠道的口腔耐受性方面起着关键作用。口服抗,cd3,抗体和活性维生素,D3,可在肠系膜淋巴结或内脏相关淋巴组织,(GALT),诱导,Treg,和致耐受性,DCs,。肠内的一些,DCs,通过,促进,T,reg,的产生在决定诱导免疫反应方面起着关键作用。诱导型,Treg(iTreg),主要在肠内分化。,Foxp3+Tregs,通过依赖细胞接触或产生抗炎细胞因子,(IL-10,或,TGF-,),来抑制抗原的表达。通过调节肠道免疫来增强,treg,介导的免疫反应可能是预防动脉粥样硬化的一种有前途的治疗方法。,肠道免疫系统作为控制包括动