分子靶向抗肿瘤药物的临床应用进展

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,肿瘤分子靶向药物临床应用进展,内容,靶向治疗概述,分子靶向药物分类及代表药物,抗肿瘤靶向药物存在的问题,近代肿瘤内科治疗的重要里程碑,1940s,盐酸氮芥治疗淋巴瘤,1950s觉察环磷酰胺、氟尿嘧啶,1990s觉察紫杉类、拓扑异构酶抑制剂,2023s靶向治疗、诊疗个体化,1970s觉察顺铂、阿霉素,不同抗肿瘤药物作用机制,分子靶向药物与传统化疗药物比照,抱负的靶向抗肿瘤药物,与靶分子高特异性结合,与靶分子结合时呈高亲合力,分子量小的靶向分子更简洁在瘤组织内通透,稳定的分子化学构造，有利用于延长药物在体内的半衰期,与治疗对象有生物同源性，最大限度地避开宿主的异种蛋白反响,FDA,批准上市的靶向药物,目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物,分子靶向治疗药物分类,目前尚无统一分类标准,依据分子量大小分类,1)小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等,2)大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等,依据作用机制分类：,1)单克隆抗体：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗,2)酪氨酸激抑制剂：如厄洛替尼、吉非替尼,3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度,4)其他：硼替佐米,单克隆抗体抗肿瘤机制,分子靶向治疗药物,单克隆抗体,酪氨酸激酶抑制剂作用机制,1Dnlker BJ，Guilhot F,Brien SG,et al.FiVe-year follow up of patients rcceiving imatinib for chronic myeloid leukemiaJN Engl J Med,2023,355(23):2408-2417,1,DNA,Membrane,Extracellular,Intracellular,R,K,R,K,EGFR-TKI,EGFR-TKI,Signalling,Proliferation,Cell survival(anti-apoptosis),Growth factors,Chemotherapy/,radiotherapy sensitivity,Angiogenesis,Metastasis,R,epidermal growth factor receptor,EGF/TGF,Antibody,EGFR,抑制剂作用机制,吉非替尼Gefitinib,Iressa,ZD1839易瑞沙,2 贾守薇,刘韬,黄红兵.分子靶向抗肿瘤药物的不良反响及其处理对策J.肿瘤药学,2023,4(1):4-8,2,根本原理：可抑制人表皮生长因子受体EGFR的信号传导途径,通过抑制酪氨酸激酶的活性抑制肿瘤生长。,厄洛替尼,特罗凯，,ErlotinibHydrochloride,作用靶点：,EGFR,适应症与用法：,NSCLC,三线治疗，,150mg QD,，,PO,效果与不良反响：治疗晚期非小细胞的有效率为,2535，1年生存率在3040，年生存率为,1015。皮疹3，腹泻，间质性肺炎。,企业与上市时间：瑞士罗氏制药厂开发，2023,11,3 Long TF,He L,Li YX,et al.The side response of EGFRI in skin and therapy(Review)J.J Dermatol Venereol,2023,34(5):271-273,分子靶向治疗药物,血管生成抑制剂,血管生成是肿瘤发生进展的重要因素，新生血管不仅为病理组织供给给分，保证其生长增殖，同时使得肿瘤细胞与个体的血液循环系统直接相通，是恶性肿瘤发生远处转移播散的必要条件4。,血管生成抑制剂,4郭晓川,张婷婷,苏 丹等.抗肿瘤血管生成药物及血管生成相关因子的争论进展J.肿瘤防治争论,2023,40(10):1001-1005,血管生成的“开关”,正常血管系统的动态平衡是靠血管调整因子共同作用而维持，调整血管生成的因子有两类，即血管生成激活因子和抑制因子。当二者之间的平衡被打破时，就会启动血管生成或血管退化。,在疾病状况下肿瘤，血管生成促进因子作用更强，就表现为新生血管生成。,抗肿瘤靶向药物存在的问题,用于CML，有效期较长，但停药复发,伊马替尼5,用于胃肠间质瘤，一般10-14个月失效,厄洛替尼片中位有效时间8个月。,全部靶向药物，缓解时间有限。,1,.,需持续用药，易复发进展,5周春颜.伊马替尼的作用机制及临床应用J.药物与临床,2023,28(2):121-123,每月花费在2-10万之间。,研发代价高：依据美国几大制药公司不完全统计，以高通量筛选为例，筛选觉察有效新药的机率是百万分之三百万分之零点零三。,销售价格高：,吉非替尼 0.25mg*10片/盒 5260元/盒,重组人血管内皮抑制素 15mg/支 1066元/支,厄罗替尼 150mg*30粒/瓶 19800元/瓶,贝伐单抗 400mg:16ml/盒 30000元,2,、价格昂贵,靶向药物不行能完全选择性作用于肿瘤细胞。,靶向抗肿瘤药物虽然没有细胞毒作用，但由于制作工艺(如人鼠嵌合型抗体)和靶点非特异性分布，仍旧存在过敏、心脏毒性和皮疹等不良反响。,此外，靶向抗肿瘤药物长期应用对机体的影响也不容无视。已有报道，吉非替尼长期应用可致伤口愈合困难；埃罗替尼则可发生迁延不愈的皮疹；利妥昔单抗可导致B淋巴细胞功能低下，甚至影响体液免疫功能。,3,、毒性,分子靶标策略过分强调某一生物分子在病理过程中的作用，而无视了整个机体对疾病和药物的作用。,针对某一分子为靶标而研制的药物或活性不够抱负，或是易产生耐药。,分子靶标策略无视了药物靶标除了在病理过程中的作用之外还有其自身的生理功能。,4,、分子靶标策略,参考文献,1Dnlker BJ,Guilhot F,Brien SG,et al.FiVe-year follow up of patients rcceiving imatinib for chronic myeloid leukemiaJ.N Engl J Med,2023,355(23):2408-2417,2 贾守薇,刘韬,黄红兵.分子靶向抗肿瘤药物的不良反响及其处理对策J.肿瘤药学,2023,4(1):4-8,3 Long TF,He L,Li YX,et al.The side response of EGFRI in skin and therapy(Review)J.J Dermatol Venereol,2023,34(5):271-273,4郭晓川,张婷婷,苏 丹等.抗肿瘤血管生成药物及血管生成相关因子的争论进展J.肿瘤防治争论,2023,40(10):1001-1005,5周春颜.伊马替尼的作用机制及临床应用J.药物与临床,2023,28(2):121-123,Thank You!,