慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及,慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及,1,（优选）慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及,2024/11/13,2,（优选）慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及2023/8/302,内容摘要,近年来慢性乙型肝炎（,CHB,）的治疗发生了许多变化，包括病原治疗（抗病毒）、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键。,目前获准用于治疗,CHB,的药物包括：干扰素,-2b,、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、聚乙二醇干扰素,-2a/-2b,和替比夫定。具有抗,HBV,效能、目前正在进行临床试验或已在国外获得批准用于治疗,CHB,的药物包括：替诺福韦、恩曲他滨和替诺福韦恩曲他滨的复合制剂（,Truvada,）。,内容摘要近年来慢性乙型肝炎（CHB）的治疗发生了许多变化，包,3,目 录,1,、乙肝病毒复制的影响,2,、,抗病毒治疗时机与适应症的选择,3,、抗病毒治疗方案的选择,4,、抗病毒治疗疗程的选择,5,、核营类药物的耐药问题,6,、核苷类药物的安全性问题,7,、结 语,附：乙型肝炎病毒的实验诊断与临床分析,目 录1、乙肝病毒复制的影响,4,乙肝病毒复制的影响,一、乙肝病毒的持续复制是影响慢性乙型肝炎预后的关键因素。,慢性乙肝是一种进展性疾病，病毒复制是慢性乙肝疾病进展的主要病因。研究显示，,HBV DNA,水平越高，发生肝硬化和原发性肝癌机率越高，,HBV DNA,水平越低，肝纤维化评分越好，发生肝硬化和原发性肝癌机率越低。提示,HBV DNA,水平预测乙肝病人预后的最重要的风险因子。,一项包含,11893,例台湾男性的调查研究（平均随访,8.5,年）显示，,HBeAg,和,HBsAg,均阳性的患者，其,HCC,（肝细胞癌）的累积发生率显著高于单纯,HBsAg,阳性或两者均阴性的人群（图,1,）。,乙肝病毒复制的影响一、乙肝病毒的持续复制是影响慢性乙型肝炎预,5,图,1,状况与肝细胞癌的关系,图1 状况与肝细胞癌的关系,6,一项台湾队列研究对,3851,例,HBsAg,阳性者进行了长达,13,年的随访，结果显示，,HBV DNA,水平,10,5,者，肝细胞癌累积发生率就越高。提示,HBV DNA,高负荷是肝癌发生的重要相关因素（图,2,）。,一项台湾队列研究对3851 例HBsAg 阳性者进行了长达1,7,制情况、传染性和抗病毒治疗的效果，最为权威的指标应该是HBVcccDNA，乙肝治疗只有清除了细胞核内的cccDNA，才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态。,目前通过抽血化验检测出外周血单个核细胞内和肝组织的HBVcccDNA，这样可以避免和克服以往乙肝病毒指标检测的局限性，cccDNA 检测是目前诊断乙肝病情和判断疗效最有潜力和价值的指标。,代偿性肝硬化,但即使如此，仍有部分患者可发生HBV DNA 再复制或病情反弹。,物应答情况与基因序列进行横向和纵向的比较，从而确定病原体类型和相关耐药突变，可作出及时准确的分析和治疗，并有可能发现新的未报道的耐药突变。,然而对于乙肝治疗是否取得实质性成果，乙肝病毒是否真正得到抑制，尚缺乏可靠的指标；,阿德福韦酯耐药率较低，但治疗5 年后仍可达30；,详细的病人病毒类型的分子信息显然是很重要的，也是临床个体化治疗实现的基础。,定治疗后HBVC 基因型感染者反跳比例明显低于B基因型感染者。,3、抗病毒治疗方案的选择,2 检测HBVcccDNA 可作为评价抗乙肝病毒是否能感染肝外组织的客观指标之一。,阿德福韦酯耐药率较低，但治疗5 年后仍可达30；,图3 HBeAg 血清学转换的年龄与肝硬化发生的关系,虽然迄今HBV 的抗病毒治疗取得重大的进展，但治疗时机和适应症的选择、治疗方案的选择、治疗疗程的确定、耐药的问题等等均需要每一个临床医生慎重考虑、三思而行。,相关研究表明，HBV 基因有着多种类型，不同的基因型之间存在着致病性上的差异，据了解，目前国内外传统的临床诊断方法无法检测病毒的基因型，以致于难以全面快速地反映HBV在患者体内的感染,目前获批用于慢乙肝抗病毒治疗的二大类药物各有优缺点（表1)，应根据患者的具体病情来选择，实施个体化治疗方案。,对于有乙肝家族史的免疫耐受期慢性HBV 感染者，特别是家族中多发肝硬化或肝癌者，预计其在将来102O年间发生肝硬化或肝细胞癌的风险极高，应考虑给予治疗。,随着抗病毒药物治疗的广泛开展，病毒变异和耐药株在不断出现，即使是对同一种药物，不同的耐药病人，变异的位点也可以是不同的。,性，NRE可抑制或取消CURS 的这种活性，这些序列均可发生变异；,但在失代偿的肝硬化或肝移植患者，肾毒性的发生率增加，可能与合并使用了其他具有肾毒性的药物或发生肝肾综合征有关。,因此，目前,AALSD,、,EASL,、,APARSL,以及我国的乙肝治疗指南都把最大限度地长期抑制,HBV DNA,复制或清除,HBV,作为慢乙肝抗病毒治疗的目标，从而减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、,HCC,及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,二、抗病毒治疗的时机,就目前抗病毒药物的疗效而言，把最大限度地长期抑制,HBV DNA,复制作为首要目标，大约,7090,接受治疗的慢乙肝患者可以达到此目标，把,HBeAg,的阴转或血清学转换作为第二目标，约,20,40,左右的接受治疗的患者可能达到，把,HBsAg,的阴转,制情况、传染性和抗病毒治疗的效果，最为权威的指标应该是HBV,8,或血清学转换或彻底消除,HBV,作为终极目标，其可能达到的机率大约,10,左右。,为了尽可能达到慢乙肝抗病毒治疗的较好疗效，如何优化抗病毒策略是临床医师必须认真研究的问题。优化策略主要包括：治疗时机与适应症的选择、治疗方案的选择、如何监测应答和耐药、以及疗程的确定。,或血清学转换或彻底消除HBV作为终极目标，其可能达到的,9,抗病毒治疗时机与适应症的选择,理论上所有慢性,HBV,感染者都应接受抗病毒治疗。但实际上，目前临床上使用的抗病毒药物对于,HBV,携带者（即肝功能始终正常的慢性,HBV,感染者）的疗效均不佳，且存在价格昂贵、变异和耐药以及长期安全性未明等风险，因而一般都把这些处于免疫耐受期的慢性,HBV,感染者排除在治疗适应症之外。此外，研究发现,40,岁前实现,HBeAg,血清学转换的患者肝硬化的发生率显著降低（图,3,）。,抗病毒治疗时机与适应症的选择理论上所有慢性HBV 感染者都应,10,图,3 HBeAg,血清学转换的年龄与肝硬化发生的关系,图3 HBeAg 血清学转换的年龄与肝硬化发生的关系,11,由此，抗病毒治疗的适应症和时机的选择就变得十分重要了。当然，随着科技的进步，将来可能研发出新的、疗效更为强大、适用于所有慢性,HBV,感染者的药物，因而所有的,HBV,携带者都是潜在的治疗对象。根据国内外乙肝治疗指南的条件，以下可以作为抗病毒治疗的适应症：,血清,HBV DNA,高,ALT,异常,老年、活动性炎症或活体组织学检查中发现高度纤维化、肝硬化的临床证据,ALT,或,HBV DNA,处于临界值：监测，如果持续存在，考虑肝活检,处于免疫耐受期的慢性,HBV,感染者，特别是年轻者，一般不推荐进行抗病毒治疗。可先对其进行监测，待出现治疗指征后再开始治疗。必要时可进行,由此，抗病毒治疗的适应症和时机的选择就变得十分重要了。当然，,12,肝组织活检，如果存在活动性炎症或纤维化，则应进行治疗。对于有乙肝家族史的免疫耐受期慢性,HBV,感染者，特别是家族中多发肝硬化或肝癌者，预计其在将来,102O,年间发生肝硬化或肝细胞癌的风险极高，应考虑给予治疗。,肝组织活检，如果存在活动性炎症或纤维化，则应进行治疗。,13,抗病毒治疗方案的选择,慢乙肝的抗病毒治疗是一个长期的过程。因此从长期治疗的需要考虑，平衡长期利益（抗病毒效能和应答持久性）与风险（副作用和耐药性），以及经济承受力和患者依从性是非常重要的。目前获批用于慢乙肝抗病毒治疗的二大类药物各有优缺点（表,1),，应根据患者的具体病情来选择，实施个体化治疗方案。,表,1,二类抗乙肝病毒药物的比较,抗病毒治疗方案的选择慢乙肝的抗病毒治疗是一个长期的过程。因此,14,慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及课件,15,一般而言，在抑制,HBV DNA,方面，干扰素的疗效不如核苷类似物，但干扰素联合应用拉米夫定能增进病毒抑制。在,HbeAg,血清学转换方面，聚乙二醇化干扰素的应答率最高，且停药后可进一步升高，但联合拉米夫定并不增加血清转换率。如果选择基线高,ALT,（基线,ALT5,10 xULN,以内）和低,HBV DNA,（,10,10,）的亚洲病人，,PEG-IFN-alfa-2a,治疗后,HbeAg,血清学转换率可达,36,一,52%,，且其中有,10,左右的患者可实现,HbsAg,的阴转或血清学转换。这是目前其他抗病毒药物都达不到的。因此，如果初治患者年龄较轻（,40,岁以内）、基线,ALT5,10 xULN,以内）、,HBV DNA10,10,、无其他慢性疾病、且对干扰素耐受良好，应首选干扰素治疗。如果经济条件能够承受，应首选聚乙二,一般而言，在抑制HBV DNA 方面，干扰素的疗效不如核苷类,16,醇化干扰素。,当患者存在干扰素治疗无效、不能耐受干扰素、具有干扰素使用禁忌症、年龄偏大、肝功能失代偿等情况时，就要选择核苷类药物治疗。,由于核苷类似物服药期通常超过,1,年，虽然长疗程治疗可在一定程度上增加,HbeAg,血清转换率，例如：阿德福韦酯治疗,5,年后，其,HbeAg,血清转换率可达,48,，如果选择合适的患者（基线,ALT2xULN,的,HbeAg,阳性患者），替比夫定治疗,104,周时,HbeAg,血清转换率可达,36%,，但随着治疗时间延长，这些药物引起的变异和耐药问题是影响其长期应用的主要因素。虽然恩替卡韦的耐药率最低（,5,年的数据显示其耐药率仅,1.2%),，但长疗程治疗并未明显增加其,HbeAg,血清转换率。,醇化干扰素。,17,因此，对于初治患者，最好选择强效、低耐药、安全性好的药物。为了降低耐药风险，应注意核苷类药物早期应答的状况，即：阿德福韦酯治疗,6 12,个月、拉米夫定替比夫定恩替卡韦治疗,36,个月的应答状况。如早期应答不理想，应及时调整治疗方案，加用第二种药物或换用其他抗病毒药物，以提高疗效，避免或降低耐药风险。,因此，对于初治患