生物化学代谢调节

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二章 代谢调节,神经内分泌,激 素 水 平,细 胞 水 平,(,一切调节基础,),免疫神经内分泌网络假说,（Basedovsky,1977年）,神经内分泌,-,免疫,共享一套相同的信息分子：,神经递质、激素、细胞因子及相应受体。,神经系统对内分泌功能的调节,神经内分泌系统调控免疫功能,免疫系统反馈调控神经内分泌功能,网络,（immune-neuroendocrine network）,免疫器官,淋巴细胞,神经递质,释放激素,（CRH、TRH、GnRH）,促激素,（ACTH、TSH、LH/FSH）,激素,（GC、T,3,/T,4,、DHT/E,2,）,细胞因子,/,激素,/,神经肽,神经内分泌免疫调节环路,(neuroendocrine immuno-modulatory network),细胞水平调节是一切调节的基础,1）酶的区域化分布,2）关键酶的调节,（,ATP/AMP）,比值,GK FPK PYK,G,G-6-P,F-6-P,FDP -,PEP,Pyr,Lactate,FDPE,（ATP/AMP）,比值,（）,（）,（）,（）,别构调节,酶结构调节 酶促化学修饰调节,同工酶调节,钙调蛋白调节,关键酶调节 原核生物基因表达调控,酶合成,酶含量调节 真核生物基因表达调控,酶降解,乙酰CoA,-,HMG-CoA MVA,HMG-CoA还原酶,胆固醇,（-）,肝内胆固醇合成过程中的反馈调节,1.酶结构的调节,1.1 反馈抑制的概念,Asp,Asn-P Asn-,半醛,homo-Ser,Thr,二氢吡啶酸 胱硫醚,酮基丁酸,Lys,Met,ILeu,AKI,AK,AK,（1）终产物分别反馈抑制初始反应各种同工酶活性,（2）终产物对分支反应酶的反馈抑制,（3）终产物的顺序反馈抑制,（）,（）,（）,（）,（）,（）,（）,终产物对同工酶的反馈调节作用,意义：,1）,通过同工酶的精细调节，避免分支途径间,的相互干扰；,2）使各分支代谢途径相互协调、合理进行，,节约能源，防止产物过多积聚。,1.2 别构调节,（allosteric regulation）,1.2.1 别构调节概念,NH,2,COOH COOH,O=C,CH,2,NH,2,CH,2,O,+,H,2,N-CH,O=C CH-COOH +,H,3,PO,4,PO,3,H,2,COOH NH,嘧啶环,CTP,ATCase,(-),ATP,(+),氨甲酰磷酸 天冬氨酸,（Asp）,(别构抑制剂),（,别构激活剂,）,将别构酶与普通的酶进行比较，,有何特征？,别构酶的动力学曲线,别构酶的结构组成,别构酶的协同效应,1.2.2 别构酶的反应动力学曲线,(+ATP),(+CTP),(Asp),特征之一：S型曲线,1）,加入CTP，更呈S型,Km、Vmax不变,2）加入ATP,呈双曲线图形,Km、Vmax不变,别构酶曲线,6,9,未加CTP时，Km=6;,加入CTP后，Km=9,1.2.3 别构酶的结构组成,催化部位,ATCase,调节部位,Gerhart and Pardee 提出设想：,与底物结合,幷催化底物发生,反应转变为产物；,与别构剂结合,引起酶蛋白空间,构象改变而改变其活性。,表22 抑制剂对ATCase反应动力学的影响,处理方法 抑制率 Vmax Km(x 10,3,M),(+2X10,-4,M,CTP,),1）不处理 70 4.5 6,2）10,-6,Hg（NO,3,）,2,0 10.0 12,3）60预热4mim 0 9.0 12,4）0.8M尿素 0 4.5 ,特征之二：,别构酶是由多亚基组成的寡聚体。或称,是由催化亚基和调节亚基构成的寡聚酶。,催化亚基:,与底物结合，进而催化底物转变为产物；,调节亚基:,以非共价键与别构剂结合，引起酶的空间,构象改变(疏松或紧密、解聚或聚合)，进,而改变酶的催化活性。,ATCase是由12个亚基（,肽链,)构成的寡聚酶,6 个催化亚基（C）构成2个C,3,亚基群 “2(C,3,)”,6个调节亚基（R）构成3个R,2,亚基群 “3(R,2,)”,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,R,R,R,R,R,R R,R R,R R,T型,R型,(C,3,),2,(R,2,),3,R,ATP,CTP,1.2.4 别构酶的协同效应,（特征之三）,协同效应,（cooperative effect）：,一个配体（,别构剂或底物,）与酶蛋白结合后，可影响另一配体与酶蛋白结合。,即：亚基与亚基之间产生影响。,正协同效应,协同效应,负协同效应,负协同效应,（negative cooperation）,一个配体与酶蛋白结合后，可以减慢另一配体与酶蛋白的结合。,正协同效应,（positive cooperation）,一个配体与酶蛋白结合后，可以促进另一配体与酶蛋白结合。,即：一个比一个困难。,即：一个比一个容易。,同促效应,（homotropic effect）,一个配体与酶蛋白结合后，可以影响另一,相同的,配体与酶蛋白另一位点结合，又称,同种协同效应,。,异促效应,（heterotropic effect）,一个配体与酶蛋白结合后，可以影响另一个,不相同的,配体与酶蛋白另一位点结合，又称,异种协同效应,。,ATCase酶促体系中：,体系中Asp越多，ATCase与之结合越容易，反应速度越快。,加入ATP时，ATCase与Asp结合更容易。,加入CTP时，ATCase与Asp结合越困难。,同促正协同；,异促正协同；,异促负协同。,1.2.5 变构酶动力学模型,（调节机理）,（1）齐变模型,（concerted model）,又称MWC模型,T态（Tense,T,）不利于结合底物,别构酶有两种构象,R态（Relax,R,）有利于结合底物,各亚基,同步齐变,：,T,态,R,态,T,4,R,4,R,3,(RS),1,R,2,(RS),2,R(RS),3,(RS),4,S,S,S,S,K,1,K,2,K,3,K,4,底物只能与R态结合，,K,1,=K,2,=K,3,=K,4,ATCase酶促反应中：,【S】,T态转变为R态 促进酶与底物结合；,同促正协同效应,S型图形；,加入ATP,T态转变为R态 更利于酶与底物结合；,异促正协同效应,双曲线图形；,加入CTP,R态转变为T态 不利于酶与底物结合；,异促负协同效应,更呈S型图形。,（2）序变模型,（sequential model）,又称KNF模型,T,4,T,3,(RS),1,T,2,(RS),2,T(RS),3,(RS),4,K,1,K,2,K,3,K,4,S,S,S,S,K,1,K,2,K,3,K,4,正协同效应,K,1,K,2,K,3,K,4,负协同效应,K,1,=K,2,=K,3,=K,4,不产生协同效应,ATCase酶促反应中：,加入Asp对ATCase的影响，,K值逐渐减小，呈现同促正协同效应；,加入CTP对ATCase的影响，,K值逐渐增大，呈现异促负协同效应；,加入ATP对ATCase的影响，,K值逐渐下降，呈现异促正协同效应。,1.2.6 变构调节作用的生理意义,G G-6-P F-6-P FDP 丙酮酸 乙酰CoA,草酰乙酸,柠檬酸,FPK,丙二酰CoA,FA,(+),(-),羧化酶,意义：,快速改变代谢速度甚至改变代谢方向，合理利用能源，,防止浪费。,