上海会议羟乙基淀粉课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2013-9-13,#,羟乙基淀粉能被盖棺定论吗？,评,6S,与,CHEST,研究,解放军总医院一附院,林洪远,寒流来袭 羟乙基淀粉处在风口浪尖,新羟乙基淀粉（新,HES130/0.4,）是当前液体复苏中最常用的人工胶体。,由于分子量较小，取代级较低，因此新型,HES,被认为较老,HES,更容易被降解和经肾脏清除，是当前较理想和安全的人工胶体。,但自,2012,年以来，新,HES,遭遇到前所未有的挑战：,“欧洲共识”首先提出质疑。其后，,2012,严重脓毒症治疗指南将新,HES,排除在复苏液体选择之外；,2013,年,6,月，,FDA,也对,HES,发出警告：,Do not use HES solutions in critically ill adult patients including those with sepsis,and those admitted to the ICU.,而上述一切主要源于,2012,年完成,/,发表的两项较大的,RCT,临床,研究：,6S,和,CHEST。,北欧六国的,6S,研究,6S,研究是,2009,年在北欧六个国家展开的,RCT,研究，目的是评估,6%Tetraspan(130/0.42),与林格氏液复苏对严重脓毒症病死率和肾功能损害的影响。,26,个,ICU,参与，,798,例严重脓毒症或脓毒性休克患者被纳入。,评价指标：,90,天病死率及肾衰发生率（以透析依赖判断）,N Engl J Med 2012.DOI:10.1056/NEJMoa1,204242,6S,研究结果与结论,90,天病死率：,HES,组,51%,，林格氏液组,43%,，,RR,=,1.17,;,P=,0.03,90,天内接受肾替代治疗：,HES,组,22%,，,林格氏液组,16%,，,RR=1.35,（,p,=0.04,）,肾替代治疗与非肾替代治疗病例的病死率：,90,天为,61%vs 44%,p,0.001,）,结论：,6%HES130/0.42,用于严重脓毒症复苏,90,天死亡和发生肾衰,竭的风险明显高于林,格氏液。,澳新的,CHEST,研究,一项评价万汶,(,130/0.4,),vs,生理盐水复苏对预后影响的,RCT,研究。,7000,例患者被纳入,主要评估指标：,90,天病死率,次要评估指标：,AKI,发生率,RRT,使用率,结果：,*90,天病死率,:,18%vs 17%,，,RR=1.06,，,p=0.26,*肾衰率：,10.4%vs 9.2%,RR=1.12,P=0.12,*RRT:7.0%VS 5.8%(P=0.04),结论：万汶组,RRT,使用率增加,The New England Journal of Medicine,Downloaded from nejm.org on October 19,2012.,解析,6S,研究,既然是复苏治疗研究，应首先证明选择的病例是有扩容需要的。通常要提供以血流动力学指标为基础的复苏和复苏终点资料。,但6S,研究对复苏起点和终点完全由参研者自行判断，没有统一的客观指标指导。这种选择病例的方式难以保证病例选择和实施复苏治疗的准确性。,Patients,：,We screened patients 18 years of age or older who needed fluid resuscitation in the ICU,as judged by the ICU clinicians,.,从6S研究提供的资料看，,患者入选后,24,小时内的血流动力学和氧代谢指标全部在正常范围，并不存在低容量血症和缺氧，以及需要复苏的证据。,藉此，人们有理由质疑本研究入选病例的准确性和进行复苏治疗的合理性。,解析,6S,研究,虽然,HES,组使用,RRT,率高于平衡液组，但实验前后两组肾功能没有差异，故用,RRT,依赖评价肾功能并不准确，将,HES,对,RRT,的高,依赖性解释为肾功能损害增加是缺乏依据的。,应该注意到，纳入该研究的病例有三成以上入组前就已经存在急性肾衰，此有助于解释,HES,组高,RRT,依赖的真正原因。,6S,存在致命缺陷不足为训,点评：,1,，,对不须复苏且已经存在肾衰的患者使用胶体进行扩容治疗，将造成较使用晶体液容量超负荷更高的风险，从而增加该部分病例肾替代治疗的依赖，这应是对,HES,组高,RRT,使用率最恰当的解释。,2,，,上述原因也增加了,HES,组不良预后的风险。,3,，很明显，,6S,研究结果是在错误的病例进行了错误的治疗的所导致的结果，根本无法对,HES,作出正确评价。,结论：,由于,6S,研究从设计及实施存在致命的缺陷，不足为训。,解析,CHEST,研究,为迄今最大的,HES,与生理盐水复苏的,RCT,研究，拥有难以企及的权重。,该研究的主要评价指标：,90,天病死率两组没有差异，说明新,HES,并不比生理盐水不安全，不同病种的亚组分析也获得同样结果。,对于所关注的肾损害，本研究使用,RIFLE,进行评价,肾功能障碍的危险,肾损伤,肾衰竭,肾功能丧失,终末期肾病,“肾衰发生率”在两组也无差异，说明使用,HES,对肾脏也是安全的。值得关注的是，在肾风险（,RIFLE-R,）和肾损伤（,RIFLE-I,）两个级别,HES,甚至优于生理盐水，且差异极其显著（,p=0.007,p=0.005,）。,基于上述资料，有什么理由将,HES,组高比例使用,RRT,的原因归咎于,HES,造成肾损害？,由于目前,RRT,治疗不仅限于肾衰，,CHEST,应告诉人们,RRT,是否,被用在了急性肾衰以外的其它治疗，但报告没有就此提供相关资料。,但无论真正原因是什么，将,HES,组,出现的对,RRT,高依赖归咎于肾损伤增加也是没有依据的。,CRYSTMAS,研究怎么回事,多中心、前瞻、双盲,RCT,研究，目的是比较,Voluven,与,0.9%,生理盐水在严重脓毒症患者复苏中对预后和不良反应的影响。,法国和德国,27,个中心参与，共有,196,名循环不稳定的严重脓毒症患者被纳入。,该研究没有提供入组时的血流动力学资料，但有明确的复苏终点标准：,MAP65 mmHg,；以下,3,项指标中至少有,2,项能被满足：,CVP=8-12mmHg,尿量,2 ml/kg,ScvO270%.,除上述血流动力学指标外，还要求临床治疗中至少连续,4,小时内不增加血管活性药用量，输液量,1 L,。,Guidet et al.Critical Care 2012,16:R94,CRYSTMAS,研究结果及结论,复苏总成功率,88.8%,（,174/196,），,两组相当，无显著差异。,两组,90,天病死率、凝血紊乱、皮疹等不良并发症无显著差异。,急性肾衰发生率,HES,组与生理盐水组分别为,24.5%vs 20%,，但无统计学差异（,p=0.454,），,AKIN,和,RIFLE,两个肾功能评分也无差异。,但,HES,组输液量明显少于生理盐水组，为,1,379 886 ml vs 1,709 1,164 ml,（,P=0.0185,）,；完成复苏时间看来也更短一些：,11.810.1h vs 14.311.1,，但无统计学差异。,Conc lusion:Significantly less volum e was required to achieve HDS for HES vs.NaCl in the initial phase of fluid resuscitation in severe sepsis patients without any difference for adverse events in both groups.,小结,6S,研究是在错误的病例进行的错误治疗，因此结果和结论必然是错误的。,CHEST,研究给出的信息其实正面的更多一些：,HES,对预后和肾功能的影响并不逊于,NS,，甚至一定程度上优于,NS,。,HES,组较高的,RRT,使用率被归咎于增加肾损伤所致是属无根据的杜撰。,CRYSTMAS,研究的结果与结论与,SSC,制定者引述的完全不符，,CRYSTMAS,研究显然被强奸了。,上述问题其实不难被发现，但它们却几乎“舆论一致”地被全盘接受，甚至包括,SSC,指南和,FDA,，令人费解和遗憾。背后原因不宜妄猜，但至少是草率和不严肃的。,存在不同声音,对,6S,和,CHEST,研究不实的结论或被错误解读，并非所有人都沉默。,不久前,Medicom,网站上发表了德国雅各布（,Matthias Jacob,）和查普尔 （,Daniel Chappell,）教授的信件，也对,6S,和,CHEST,提出了强烈的质疑和批评,该信件的译文已在中国医学论坛报发表（）。,为真相辩护,在,6S,研究中，半数以上的入组患者在随机化之前已经接受了,1000ml,以下的胶体溶液以达到初始血流动力学稳定效果，入组时已达到,SSC,推荐的血流动力学目标，他们是不需要继续液体复苏的。,如果想通过,CHEST,研究证明,“,采用,HES,治疗肾衰竭的发生比例增高，且脓毒症患者死亡率增高,”,这一结论，那么结果会再次令他们失望。,很明显，研究者向读者隐瞒（扭曲）了非常重要的事实，使得研究中,HES,对脓毒症的负面影响的结论仅仅是误导。,我们强烈主张，应该从政治游戏回归到科学讨论，并用诚实可信的理由说服同道，而监管机构在证据不足情况下做出建议是不正确的。医生们有权利从舆论制造者那里得到有理有据的完整真相。,在此，我们反对,“,不得将输注等渗羟乙基淀粉作为血容量不足患者可选治疗,”,的建议，这是我们认真权衡当前所有数据之后得出的结论。,该如何评价复苏液体,影响脓毒症预后的因素非常复杂，复苏,液体间的,差异是否具有,独立影响脓毒症预后的,能力？如果没有这种能力，以预后为终点的研究无论是什么结果都难言可靠，这是当前研究的共同问题。,评价不同,复苏液体,优劣最贴切的应是评价它们的复苏效果：谁,液体用量更少,；谁,扩容速度更快,；谁,维持时间,更持久；谁,不良反应更少,；谁,更廉价和容易取得；,对液体不良反应,的评价应主要通过实验研究和健康志愿者完成，,临床则应主要着眼于急性,期和亚急性期。如果一定要进行预后评价，必须进行多因素分析,。,对存有风险的液体，还应进一步评价风险是否可控；收益,/,风险比是否值得采用。,脓毒症急性肾衰涉嫌风险的分析,本研究为,2006,年法国南部地区医院,15,个,ICU,参与的改善严重脓毒症和脓毒性休克治疗研究项目（,Sepsi dOc study,）的一部分，,此研究结果已于,2010,年发表（降低总病死率,13%,）。,对,338,例无肾损害病史且入,ICU,后,24,小时内给予,HES,（,130/0.4,）,/,晶体,/,HES,+,晶体复苏的严重脓毒症或脓毒性休克患者进行多变量回归分析，以确定输液种类及其它因素与肾衰发生的关系。,结果：急性肾衰发生率,33%(117,例,),:,年龄、性别、使用升压药、病情严重度等为独立高危因素，而与复苏液体种类无关。,结论：,在脓毒症使用,HES,复苏没有发生肾衰的风险。,临床复苏胶体用什么,总结,6S,和,CHEST,研究从设计到结论和解读都存在严重错误，以此为依据对羟乙基淀粉说“,NO,”,难以令人信服。,作为人工产品，本人不认为羟乙基淀粉没有缺陷，但评价应该是客观、诚实和理性的，而不应指鹿为马，甚至隐瞒和扭曲事实。,除针对羟乙基淀粉的,6S,和,CHEST,研究外，近年针对人,APC,的,PREWESS-SHOCK,研究也存在类似的问题。人们不禁要问：国际学术界究竟怎么啦？如果任由浮躁和伪学术的风气蔓延，,SSC,的前途何在？,本人不指望上述意见能够撼动国际业界的权威，但希望国内同道对国际业界的现状保持清醒头脑，慎对它们的主张和喧嚣，多一些思考，少一些盲从。,PREWESS-SHOCK,研究的分层分析,行成于思