34章化学治疗药物概论

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,病毒和细菌,1,化疗药,抗肿瘤,抗病原,微生物,抗寄生虫,抗菌药,抗真菌药,抗病毒药,2,药效学,药动学,致病作用,抗病能力,抗病原体作用,耐药性,防治作用及不良反应,机体,抗菌药物,病原,微生物,机体、抗菌药及病原体之间的关系,理想的抗微生物药应具备以下特点,：,对病原体：有高度选择性；,对机体：无毒或毒性很低；,药物自身：药代动力学特性显著；,强效、长效、使用方便、价格低廉；,病原体对其不易产生耐药性。,3,药物对病原体的作用、作用强度、,作用机制,；,药物的,临床应用,;,药物对机体可能产生的,毒副作用,；,机体对药物的处理过程；,病原体对药物产生耐药的过程、,耐药机制,，预防,和克服耐药的措施；,抗微生物药物的药理学任务,4,第一节 常用术语,1,抗菌药,antibacterial drugs,2,抗菌谱,antibiogram,，,antibacterial spectrum,3,抗菌活性,antibacterial activity,4,抑菌药,bacteriostatic drugs,5,杀菌药,bactericidal drugs,6,化疗指数,chemotherapeutic index,，,CI,7,选择性毒性,selective toxicity,8,抗生素,antibiotics,9.,抗生素后效应,post antibiotic effect,PAE,10.,初次接触效应,first exposure effect,FEE.,5,最小抑菌浓度,minimal inhibitory concentration,，,MIC,最小杀菌浓度,minimal bactericidal concentration,，,MBC,in vitro,（液体、固体培养基）,（固体培养基）,抗菌活性,antibacterial activity,药物抑制或杀灭病原微生物的能力。,选择性毒性,selective toxicity,药物对病原体表现出抑制及,/,或杀伤作用，而对宿主细胞无害。,6,在液体培养基中测定利福平对金黄色葡萄球菌的,MIC,0,号管：作为阴性对照,(,正常对照,),，只有,1ml,培养基,。,1-6,号管：每一个试管中含有,1ml,培养基，,均,接种10,4,/,ml,细菌,，,每一个试管下面的数值代表利福平的浓度,ug/ml,。,第1管不含抗生素的细菌生长为,阳,性对照，经37,，,24,小时培养，肉眼观察培养基的,浑浊,度,，,MIC,是指第5管中利福平的浓度（0.0032,ug/ml,）。,6,64,10,-4,5,32,10,-4,4,16,10,-4,3,8,10,-4,2,4,10,-4,1,0,0,7,在固体培养基中同时测定利福平对,12,种细菌的,MIC,平皿,1,不含抗生素为阳性对照，平皿,2,、,3,、,4,中抗生素浓度以,0.02,、,0.04,和,0.08ug/ml,递增。显而易见，不同细菌对抗生素的敏感性是不同的。可以进行更多系列的稀释，以便可以同时测定对所有,12,种细菌的最低抑菌浓度。,1,2,3,4,8,某些代表性抗生素对实验室中代表性菌株的,MIC(ug/ml),9,5,32,10,-4,4,16,10,-4,3,6,10,-4,2,4,10,-4,1,0,6,64,10,-4,利福平对金黄色葡萄球菌的,MBC,1.,检测 利福平对金黄色葡萄球菌的,MIC,（接种的细菌数,10,5,）；,2.,取出少许培养液，经适当稀释后（降低,3,个数量级）,涂布于含不同浓,度利福平的固体培养基平皿中；,3,.,经,37,培养,48hr,后观察菌落数。没有细菌生长的平皿中的药物浓度即,为该药的,MBC,10,药敏试验,琼脂扩散法（纸片法）,抑菌圈,11,抗菌药物分类,按药物作用性质,杀菌药,静止期杀菌：,氨基糖苷类等,繁殖期杀菌：,-,内酰胺类等,抑菌药,速效：,大环内酯类等,慢效：,磺胺类等,按药物来源,天然、半合成、人工合成,按药物化学结构,12,第,二节,抗,病原微生物,药,物的,作用机制,影响,细胞膜,通透性,（多黏菌素、制霉菌素、两性霉素,B),细胞浆,抑制,细胞壁,合成,（青霉素、头孢菌素、万古霉素）,影响,蛋白质合成,全过程抑制（氨基糖苷类）,抑制,DNA,合成,（喹诺酮）,影响,RNA,合成,（利福霉素）,细菌结构与抗菌药物作用部位,影响,叶酸代谢,(,磺胺类）,30S,亚基抑制：四环素类、大观霉素,50S,亚基抑制：红、氯、克林霉素,对氨苯甲酸,13,抗菌药物作用机制,一,.,影响细菌细胞壁的合成,改变胞浆膜的通透性,抑制细菌蛋白质的合成,影响核酸代谢,影响叶酸代谢,14,一,.,抑制细菌细胞壁合成,细胞壁,基本结构,:,肽聚糖,peptidoglycan,胞壁粘肽,mucopeptide,O,CH,2,-OH,HO,HO,NH,CH,3,O,OH,O,OH,CH,2,-OH,HO,O,CH,3,O,CH,3,O,NH,OH,G=N-,乙酰葡萄糖胺,(Glc),M=N-,乙酰胞壁酸,(Mur),15,G,+,细菌,G,细菌,细菌细胞壁结构,与青霉素结合蛋白结合，抑制转肽作用，阻碍了肽聚糖的交叉联结，导致细胞壁合成受阻、缺损、丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡。,16,抑制细菌细胞壁合成的药物共性,对繁殖期细菌有较强的杀菌作用,对静止期细菌作用小,对缺乏细胞壁的微生物无作用,17,破坏细胞膜结构，造成细胞内成分流失。,多粘菌素,E,（多肽类）：,阳离子与膜磷脂结合，使膜功能受损,两性霉素（,抗真菌药）：,选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，改变膜通透性,链霉素（氨基糖苷类）,：,离子吸附，胞浆膜受损，通透性增加，细菌内物质外漏,药物作用特点：,1.,选择性差,2.,毒性作用大,二、改变胞浆膜通透性,18,三、抑制细菌蛋白质合成,1.,抗菌药物临床常用剂量选择性影响细菌蛋白质合成而不影响人体细胞的功能。,细菌核糖体：,70S-50S+30S,人核糖体：,80S60S+40S,2.,抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的不同阶段,起始、肽链延伸阶段、终止阶段,19,四、影响核酸代谢,1.,抑制核酸聚合,特点：,不加区别的与各种原核、真核细胞的,DNA,结合,；,同时抑制,DNA,和,RNA,的合成；,多作为抗肿瘤药，少数用作抗原虫药,。,20,复制酶抑制剂,（喹诺酮类）,聚合酶抑制剂,（利福平）,转录酶抑制剂,阿糖腺苷是脱氧腺苷的合成类似物,抗疱疹病毒,齐多夫定（,AZT,）是胸苷的类似物,抗,HIV,病毒,2.,酶抑制物,21,二氢蝶啶,+,L-,谷氨酸,NH,2,COOH,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,TMP,乙胺嘧啶甲氨蝶啶,（,-,）,二氢叶酸合酶,PABA,四氢叶酸,菌体,一碳单位载体的辅酶转移酶,嘌呤、嘧啶,合成蛋白质,叶酸还原酶,外源性叶酸（人及动物）,磺胺类和某些化疗药物作用原理示意图,五、影响叶酸代谢,（,-,）,磺胺类砜类,细菌,蝶啶,22,第三节 化疗药物的耐药性,resistance,当对抗生素敏感的细菌菌株不被抑制该菌株生长的最低抗生素浓度所抑制时，称之为,细菌耐药性。,耐药性概念应用范围,:,特定的细菌菌株、特定的抗生素、特定的药物浓度。,交叉耐药性,cross resistance,：,对一种抗生素耐药的细菌，对同类其它抗生素也产生耐药。,多重耐药性,multipe resistance,，又称,多药耐药性,multi-drug resistance,，,MDR,：,细菌通过互不联系的耐药机制对两种或两种以上的抗生素产生耐药。,23,固有耐药性,(intrinsic resistance),固有耐药性是由染色体介导的、代代相传的天然耐药性。,一,.,细菌耐药性种类,:,获得性耐药性,(acquired resistance),获得性耐药性主要由质粒（,plasmid,）介导，其携带的耐药基因往往是编码某些破坏性酶的基因。,获得耐药性也可由质粒将耐药基因转移给染色体而遗传后代，成为固有耐药性。,24,二,.,耐药机制,:,内酰胺酶,-,内酰胺类抗生素,氨基糖苷钝化酶,-,氨基糖苷类抗生素,氯霉素乙酰转移酶,-,氯霉素,酯酶,I,，,II-,-,大环内酯类抗生素,核苷转移酶,-,林可霉素,1.,产生灭活酶,降低靶蛋白的亲和力,增加靶蛋白的数量,合成新的靶蛋白,2.,改变靶位结构,3.,抗生素的渗透障碍,降低外膜通透性,加强主动排出系统,4.,细菌菌膜形成,25,主动外排系统（,active efflux system),抗生素外排泵穿透,G,-,的外膜和内膜示意图,外膜蛋白,附加蛋白,转运子,26,细菌的主动外排系统,外排系统 作用底物 内膜转运载体 存在的细菌,MF,家族 土霉素,OtrB,龟裂链丝菌,四环素,TetL,枯草杆菌,氟喹诺酮类、氯霉素,NorA,金葡菌,氯霉素、氟喹诺酮类、溴乙啡啶,Bmr,枯草杆菌,季铵类化合物,QacA,金葡菌,萘啶酸,ErmB,大肠埃希菌,RND,家族 四环素、氯霉素、氟喹诺酮类、,MexB,铜绿假单胞菌,内酰胺类,SMR,家族 季铵类化合物,QacE,产气克雷伯菌,ABC,家族 大环内酯类,MsrA,表皮葡萄球菌,27,菌膜容易在惰性表面或坏死组织以及体内医疗装置上形成；,菌膜也能在活组织上形成，如：肺、心内膜等；,菌膜形成速度缓慢，感染后出现症状的时间较缓慢，但包裹在菌膜内的细菌一旦大量释放，便可立即引起急性感染；,宿主的防卫系统很难解决由菌膜引起的感染。,细菌形成菌膜的特点,28,三,.,耐药性的传递方式：,转化,transformation,转导,transduction,接合,conjugation,转座,transposition,（一）突变或垂直转移,突变,mutation,（二）水平转移,29,控制细菌耐药的措施,1.,合理应用抗菌药物；,2.,可用一种抗菌药物控制的感染不使用多种抗菌药物联合；,3.,窄谱抗菌药可控制的感染不使用广谱抗菌药物；,4.,严格掌握抗菌药物预防应用、局部使用的适应症，避免滥用；,5.,医院内对耐药菌感染的患者采取相应的消毒隔离措施，防止院内交叉感染；,6.,对抗菌药物药加强管理，抗菌药物必须凭医生处方购买。,30,抗菌药物的合理应用,一,.,抗微生物药临床应用的基本原则,1.,严格按照适应症，参考诸多因素合理用药；,2.,病毒性感染和发热不明原因者不易用抗菌药；,3.,掌握抗菌药剂量及疗程；,4.,尽量避免局部应用抗菌药；,5.,严格掌握抗菌药物预防应用及联合应用适应。,31,二,.,抗微生物药的联合应用,1.,抗微生物药联合用药的意义,发挥药物的协同抗菌作用，提高疗效；,延迟或减少耐药菌的出现；,扩大抗菌范围；,减少单一用药剂量，从而减少毒副反应。,2.,滥用抗微生物药物的联合应用不良后果,增加不良反应发生率；,二重感染；,增加耐药菌株。,32,在使用量、销售量前,15,位药品中，有,10,种是抗生素,我国住院患者使用抗生素的费用占总费用,50%,以上,我国住院患者的抗生素使用率,80%,，其中使用广谱抗生素和联合使用的占,58%,$,33,3.,联合用药的指征,病原菌未明的严重感染；,单一抗菌药物不能控制的严重及严重混合感染；,长期用单一抗菌药有可能产生耐药者；,减少单一药物毒性反应；,临床感染一般用二药联用即可。,4.,联合用药效果判断,协同作用,累加作用,无关作用,拮抗作用,34,理论判断,类：繁殖期杀菌药,类：静止期杀菌药,类：速效抑菌药,类：慢效抑菌药,+,协同作用,+,累加作用,+,无关或累加,+,拮抗作用,35,固体培养基上两种抗生素的相互作用