灭菌制剂和无菌制剂

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章 灭菌制剂和无菌制剂,第一节 概 述,第二节 注射剂,第三节 注射剂的制备,第四节 输 液,第五节 注射用无菌粉末,第六节 眼用液体制剂,第七节 其他灭菌与无菌制剂,第一节 概述,灭菌（sterilization)：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。,灭菌法（the technique of sterilization)：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术,基本概念,无菌（sterility)：系指在人一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。,无菌操作（asepic technique)：系指在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。,基本概念,防腐（antisepsis)：系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。,消毒（disinfection)：系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。,基本概念,一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类,药物制剂,规定无菌制剂：,不得检出活菌。,非规定无菌制剂,（限菌制剂）：,限定染菌的种类与数量。,定义,灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。,无菌制剂：系指采用某一操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。,无菌制剂,注射用制剂,眼用制剂,植入型制剂,创伤用制剂,手术用制剂,注射剂、输液、注射粉针,滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂,植入片,溃疡、烧伤及外伤用溶剂,止血海棉、骨蜡,二、灭菌与无菌技术,提高药物制剂的安全性,保护制剂的稳定性,保证制剂的临床疗效,目的,灭菌法,物理灭菌法,化学灭菌法,无菌操作法,（一）物理灭菌技术,利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。,1.干热灭菌法,2.湿热灭菌法,3.过滤灭菌法,4.射线灭菌法,1.干热灭菌法,系指在干燥环境中进行灭菌的技术。,包括：,灭菌温度和时间：,135 145灭菌 3 5h；,160 170灭菌 2 4h；,180 200灭菌 0.5 1h,火焰灭菌法,干热空气灭菌法,火焰灭菌法,系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。,该法适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，,不适合药品的灭菌。,干热空气灭菌法,系指用高温干热空气灭菌的方法。,该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，,不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。,2.湿热灭菌法,系指用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行进行灭菌的方法。,包括：,热压灭菌法,流通蒸气灭菌法,煮沸灭菌法,低温间歇灭菌法,热压灭菌法,系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。,灭菌温度（蒸气表压）和时间：,115(67kPa)、30min；,121(97kPa)、20min,；,126(139kPa)、15min,湿热灭菌法,影响湿热灭菌因素,微生物的种类和数量,耐热、压次序：,芽孢繁殖体衰老体,微生物数量 灭菌时间,蒸气性质,影响湿热灭菌因素,蒸气,饱和蒸气,湿饱和蒸气,过热蒸气,热含量,热穿透力,灭菌效率,影响湿热灭菌因素,药物性质和灭菌时间,灭菌温度愈高，灭菌时间愈长。药品被破坏的可能性愈大。,原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。,影响湿热灭菌因素,其他,介质pH值,介质的营养成分,中性 最耐热,碱性 次之,酸性 最弱,抗热性强,营养高,流通蒸气灭菌法,系指在常压下，采用100流通蒸气加热杀灭微生物的方法。灭菌时间通常为3060min。该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。但不能保证杀灭所有的芽孢，不是可靠的灭菌法。,湿热灭菌法,煮沸灭菌法,系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。煮沸 时间通常为3060min。该法灭菌效果较差，常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。必要时加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。,湿热灭菌法,低温间歇灭菌法,系指将待灭菌物置6080的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。,该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。,缺点是费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。,湿热灭菌法,3.过滤灭菌法,系指采用过滤法除去微生物的方法。该法属于机械除菌方法，该机械称为除菌过滤器。该法适用于对热不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌。,对灭菌用过滤器应有较高要求。,常用的除菌过滤器：0.22,m,的微孔滤膜器和0.3,mG,6,垂熔玻璃滤器。,4.射线灭菌法,系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。,包括：,（1）辐射灭菌法,（2）微波灭菌法,（3）紫外线灭菌法,（1）辐射灭菌法,系指采用放射线同位素（,60,C,o,和,137,C,s,）放射的,射线杀灭微生物和芽孢的方法。,辐射灭菌剂量一般为2.5104Gy。,本品适用于热敏物料和制剂的灭菌，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质的灭菌。,射线灭菌法,（1）辐射灭菌法,优点：,不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高。,缺点：,设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。,射线灭菌法,（2）微波灭菌法,采用微波（频率为300MHz300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。,该法适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。,特点：微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里一致地加热；且具有低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长等特点。,射线灭菌法,（2）微波灭菌法,热效应,使微生物中蛋白质变性而失活。,微波杀菌机理,非热效应,干扰了微生物正常的新陈代谢，破坏微生物的生长环境。,低温（7080）即可杀灭微生物，不影响药物的稳定性。,射线灭菌法,（3）紫外线灭菌法,系指用用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。用于紫外灭菌的波长一般为200300nm，最强灭菌力的波长为254nm。,该法适用于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。,射线灭菌法,（3）紫外线灭菌法,灭菌机理,：紫外线可导致核酸蛋白变性，又能使空气中氧气产生微量臭氧。,紫外线穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，装于容器中的药物不能用紫外线灭菌。,紫外线对人体有一定的伤害，照射过久易引起结膜炎、红斑及皮肤烧灼。,射线灭菌法,（二）化学灭菌法,系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。,杀菌剂是指对微生物具有触杀作用的化学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。,杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢。,杀菌效能决定于微生物的种类与数量、物体表面光洁度或多孔性以及杀菌剂的性质等。,（二）化学灭菌法,气体灭菌法,该法适用于环境消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂的消毒。常用的气态杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸。,药液灭菌法,该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.10.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。,（三）无菌操作法,系指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。,该法适用于一些不耐热药物的注射液、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备.,无菌操作法包括,无菌操作室的灭菌,和,无菌操作,两个环节。,1.无菌操作室的灭菌,常采用紫外线、液体和气体灭菌法对无菌操作室环境进行灭菌。,常用甲醛溶液加热熏蒸法。,气体发生装置,（蒸气加热夹层锅）,液态甲醛,甲醛蒸气,鼓风机,无菌室关闭熏蒸1224h,湿度60%温度25,25%氨水,除气,2.无菌操作,无菌操作的场所,无菌操作室、层流洁净工作台、无菌操作柜。,无菌操作的所用物品、器具、环境,操作人员,（四）灭菌参数（F值和F,0,值）,D值为降低被灭菌物品中微生物数至原来1/10或降低一个对数单位（lg100降至lg10）所需的时间。,1.D值,在一定温度下，杀灭90%位身无（或残存率为10%）所需的灭菌时间。,lgN,0,-lgN,t,=,k,t/2.303,微生物死亡的速度:,D=t=2.303/,k,(lg100-lg10),不同灭菌法不同微生物的D值,灭菌方法,微生物,温度,介质或样品,D值（min）,蒸气灭菌,嗜热脂肪芽孢杆菌,105,5葡萄糖,水溶液,87.8,蒸气灭菌,嗜热脂肪芽孢杆菌,121,5葡萄糖,水溶液,2.4,蒸气灭菌,嗜热脂肪芽孢杆菌,121,注射用水,3.0,蒸气灭菌,产芽胞梭状芽孢杆菌,105,5葡萄糖,水溶液,1.3,干热灭菌,枯草芽胞杆菌,135,纸,16.6,红外线灭菌,枯草芽胞杆菌,160,玻璃板,18秒,灭菌参数,ZT,2,T,1,logD,2,logD,1,2.Z值,降低一个lgD值所需升高的温度,即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内,杀灭99%的微生物所需提高的温度.,在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T,o,）下给定的F值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。常用于干热灭菌，单位：min。,F=t 10,灭菌参数,3.F值,TT,0,Z,在一定灭菌温度（T）、Z值为10所产生的灭菌效果与121、Z值为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。,4.F,0,值,灭菌参数,F,0,=t 10,T-121,Z,物理,F,0,值,数学表达式：,生物,F,0,值,数学表达式：,F,0,=D,121,(lgN,0,-lgN,t,),为灭菌后预计达到的微生物残存数，即染菌度概率。,F,0,值,F,0,值仅限于热压灭菌，生物F,0,值相当于121热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间。,F,0,值体现了灭菌温度与时间对灭菌效果的统一，数值更为精确、实用。,为了确保灭菌效果，应适当增加安全系数，一般增加理论值 的50%。,三、空气净化技术,空气净化,系指创造洁净空气为目的的空气调节措施。,空气净化技术,系指为达到毛中净化要求所采用的净化方法。分为工业净化和生物净化。,空气净化标准,1.含尘浓度 是指单位体积空气中所含粉尘的个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。,2.净化方法,（1）一般净化,（2）中等净化,（3）超净净化,主要指标,采用的技术,温度、湿度,温度、湿度，对含尘量和尘埃粒子有一般要求,温度、湿度，对含尘量和尘埃粒子有严格要求,初效过虑,初、中效二级过滤,初、中、高效三级过滤,洁净室的净化度标准,洁净度级别,尘粒最大允许数,/m3,微生物最大允许数,0.5m,5m,浮游菌/m3,沉降菌/皿,100,3,500,0,5,1,10 000,350,000,2,000,100,3,100 000,3,500,000,20,000,500,10,300 000,10,500,000,60,000,15,空气净化技术,1.过滤方式：,（1）表面过滤 （2）深层过滤,2.过滤机理：,（1）拦截作用 （2）吸附作用,3.影响因素：,粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘。,空气过滤器,空气过滤器的种类,板式过滤器、契式过滤器、袋式过滤器、折叠式过滤器。,空气过滤器的特性,1）过滤效率,2）穿透率和净化系数,3）容尘量,四、冷冻干燥