工艺验证与常用数理统计方法

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,工艺验证,与,与常用数,理,理统计方,法,法,第一节工,艺,艺验证,一、概述,(一)目,的,的,工艺验证,的,的目的是,证,证实某一,工,工艺过程,确,确实能稳,定,定地生产,出,出符合预,定,定规格及,质,质量标准,的,的产品，,即,即通过验,证,证，证明,被,被验证的,产,产品工艺,处,处于“受,控,控状态”,。,。,产品质量,受,受众多因,素,素的影响,，,，每个工,序,序常归纳,为,为人、机,、,、料、法,、,、环五大,因,因素，剂,型,型不同、,品,品种不同,，,，其质量,特,特征、工,艺,艺条件也,不,不同，所,以,以应有不,同,同的工艺,验,验证方案,，,，指定合,理,理的验证,验,验证标准,，,，确保工,艺,艺验证的,有,有效性。,工艺验证,是,是确保质,量,量目标的,关,关键要素,，,，其重要,性,性可以从,以,以下三项,产,产品质量,保,保证目标,反,反映出来,。,。,1.产品,的,的设计和,产,产出应符,合,合优质、,安,安全和有,效,效的原则,产品设计,是,是产品质,量,量产生阶,段,段，即产,品,品的开发,过,过程，设,计,计质量约,占,占全部产,品,品质量的40%，,要,要以工艺,验,验证来证,明,明设计能,满,满足产品,质,质量要求,。,。,2.产品,质,质量应在,药,药品生产,全,全过程中,形,形成,药品生产,全,全过程中,包,包含了人,员,员、硬件,、,、软件、,监,监控等影,响,响因素，,要,要以工艺,验,验证来证,明,明药品生,产,产全过程,能,能按规,范,范要求,生,生产。,3.生产,工,工艺中的,每,每一个环,节,节都能得,到,到控制,以工艺验,证,证来证明,工,工序处于,受,受控状态,，,，药品生,产,产全过程,能,能得到有,效,效控制，,保,保证最终,产,产品质量,。,。,(二)意,义,义,验证是正,确,确地、有,效,效地实施GMP的,基,基础，也,是,是实现“,预,预防为主,”,”的有效,措,措施。具,体,体体现有,：,：,1.验证,是,是一个证,实,实或确认,设,设计的过,程,程。设计,要,要符合产,品,品优质、,安,安全、有,效,效的原则,。,。,2.验证,是,是一个确,立,立文件的,过,过程。验,证,证前要有,文,文件的草,案,案或初稿,如工艺,规,规程、标,准,准操作规,程,程、批生,产,产记录、,内,内控标准,、,、检验操,作,作规程等,；,；通过验,证,证来证明,文,文件的适,用,用性。,3.验,证,证是一,个,个提前,发,发现问,题,题的过,程,程。验,证,证时可,做,做”最,差,差条件,试,试验”,、,、“,极,极限试,验,验”和,“,“挑战,性,性试验,”,”,等。,(三),验,验证与,确,确认,验证,：,：通,过,过检,查,查和,提,提供,客,客观,证,证据,，,，表,明,明规,定,定的,要,要求,已,已经,满,满足,的,的认,可,可。,确认,：,：通,过,过检,查,查和,提,提供,客,客观,证,证据,，,，表,明,明一,些,些针,对,对某,一,一特,定,定预,期,期用,途,途的,要,要求,已,已经,满,满足,的,的认,可,可。,上述,定,定义,说,说明,，,，确,认,认是,验,验证,全,全过,程,程中,的,的部,分,分内,容,容，,几,几个,确,确认,过,过程,可,可完,成,成整,个,个验,证,证，,如,如设,备,备验,证,证含,预,预确,认,认(,设,设计,确,确认DQ,）,）、,安,安装,确,确认,（,（IQ）,、,、运,行,行确,认,认（OQ,）,）、,性,性能,确,确认,（,（PQ）,。,。,(四)工,艺,艺验,证,证与,工,工艺,试,试验,工艺,验,验证,与,与工,艺,艺试,验,验是,产,产品,开,开发,过,过程,中,中两,个,个不,同,同阶,段,段，,总,总目,标,标一,致,致，,阶,阶段,目,目标,不,不一,样,样。,具,具体,见,见附,表,表1,附表1,工,工,艺,艺验,证,证与,工,工艺,试,试验,区,区别,表,表,时段,内容,目的,工艺试验,工艺验证,工艺开发过程中,正式投产前,工艺条件优选试验,工艺条件的稳定性考察,确定最佳工艺条件,证实设定的工艺条件稳定、可靠,二、,工,工艺,验,验证,方,方式,与,与条,件,件,工艺,验,验证,和,和其,他,他验,证,证一,样,样，,其,其方,式,式可,分,分为,前,前验,证,证、,同,同步,验,验证,、,、回,顾,顾性,验,验证,和,和再,验,验证,等,等。,(一)前,验,验证,前验,证,证是,指,指新,产,产品,、,、新,工,工艺,等,等正,式,式投,产,产生,产,产使,用,用前,，,，必,须,须完,成,成并,达,达到,设,设定,要,要求,的,的验,证,证。,对,对新,产,产品,来,来说,前,前验,证,证是,产,产品,开,开发,的,的终,点,点，,正,正式,生,生产,的,的起,点,点，,是,是较,全,全面,的,的验,证,证，,也,也是,最,最基,本,本的,验,验证,，,，一,般,般对,生,生产,要,要求,高,高的,如,如无,菌,菌制,剂,剂或,历,历史,资,资料,不,不足,的,的产,品,品采,用,用前,验,验证,。,。常,用,用于,：,：,产,品,品要,求,求高,或,或有,特,特殊,质,质量,要,要求,的,的产,品,品；,靠,生,生产,控,控制,或,或成,品,品检,验,验不,足,足以,确,确保,重,重现,性,性的,工,工艺,过,过程,；,；,缺,乏,乏历,史,史资,料,料的,新,新产,品,品、,新,新工,艺,艺等,。,。,1.,采,采用,前,前验,证,证应,具,具备,以,以下,条,条件,（1,）,）有,较,较充,分,分和,完,完整,的,的设,计,计开,发,发资,料,料(,文,文件,草,草案)；,（2,）,）有,试,试验,记,记录,记,录,录中,反,反映,出,出数,据,据没,有,有明,显,显的,异,异常,波,波动,情,情况,；,；,（3,）,）设,计,计参,数,数已,经,经过,优,优选,确,确定,控,制,制范,围,围已,明,明确,；,；,（4,）,）产,品,品的,稳,稳定,性,性试,验,验已,有,有结,论,论。,2.,步,步骤,（1,）,）预,验,验证,先,先,以,以草,拟,拟的,工,工艺,规,规程,中,中试,，,，试,产,产的(中,间,间),产,产品,进,进行,稳,稳定,性,性试,验,验考,察,察产,品,品质,量,量稳,定,定，,确,确认,工,工艺,条,条件,的,的合,理,理性,；,；,（2,）,）运,行,行验,证,证,依,依据,中,中试,和,和产,品,品质,量,量情,况,况，,确,确定,商,商业,批,批件,的,的试,生,生产,，,，确,定,定现,行,行工,艺,艺规,程,程的,适,适用,性,性，,试,试生,产,产后(中,间,间),产,产品,进,进行,稳,稳定,性,性试,验,验得,出,出结,论,论；,（3,）,）性,能,能试,验,验,试,试生,产,产三,批,批，,验,验证,现,现行,工,工艺,规,规程,的,的可,控,控性,和,和重,现,现性,，,，必,要,要时,调,整,整有,关,关工,艺,艺条,件,件和,参,参数,，,，产,品,品经,稳,稳定,性,性试,验,验，,考,考察,工,工艺,条,条件,的,的稳,定,定性,，,，得,出,出结,论,论；,确,确立,正,正式,工,工艺,规,规程,，,，批,准,准后,，,，交,付,付生,产,产使,用,用；,（4,）,）产,品,品验,证,证,针,针对,产,产品,，,，按,工,工艺,流,流程,进,进行,全,全过,程,程的,系,系统,验,验证,。,。,（二,）,）同,步,步验,证,证,同,步,步,验,验,证,证,是,是,指,指,生,生,产,产,中,中,某,某,项,项,工,工,艺,艺,、,、,产,产,品,品,等,等,运,运,行,行,的,的,同,同,时,时,进,进,行,行,的,的,验,验,证,证,。,。,.,条,条,件,件,（1,）,）,各,各,环,环,节,节,生,生,产,产,操,操,作,作,的,的,工,工,序,序,能,能,力,力,较,较,充,充,分,分,。,。,如,如,：,：,取,取,样,样,计,计,划,划,、,、,检,检,验,验,方,方,法,法,已,已,经,经,验,验,证,证,，,，,有,有,检,检,验,验,、,、,监,监,控,控SOP,等,等,，,，,工,工,艺,艺,的,的,可,可,控,控,性,性,和,和,重,重,现,现,性,性,好,好,；,；,（2,）,）,生,生,产,产,条,条,件,件,较,较,稳,稳,定,定,，,，,有,有,相,相,当,当,的,的,经,经,验,验,和,和,把,把,握,握,；,；,（3,）,）,过,过,程,程,监,监,控,控,计,计,划,划,较,较,完,完,善,善,；,；,（4,）,）,相,相,关,关,内,内,容,容,的,的,验,验,证,证,结,结,论,论,稳,稳,定,定,、,、,可,可,靠,靠,。,。,.,步,步,骤,骤,同,步,步,验,验,证,证,可,可,用,用,于,于,新,新,产,产,品,品,和,和,老,老,产,产,品,品,的,的,工,工,艺,艺,验,验,证,证,和,和,产,产,品,品,验,验,证,证,。,。,（1,）,）,确,确,定,定,验,验,证,证,对,对,象,象,；,；,（2）,确,确定验,证,证的文,件,件依据,；,；,（3）,确,确定变,量,量标准,及,及限度,范,范围；,（4）确定,试,试验项目、,内,内容、数量,、,、批次及记,录,录方式；,（5）确定,取,取样、检测,、,、数据分析,方,方式和方法,；,；,（6）按规,定,定进行验证,试,试验并记录,；,；,（7）有数,据,据分析、结,果,果、结论、,评,评价等；,（8）批准,结,结论。,（三）回顾,性,性验证,回顾性验证,是,是指以历史,数,数据的统计,分,分析为基础,，,，旨在证实,正,正常生产的,工,工艺条件适,用,用性的验证,。,。,.条件,（）历史,资,资料较完整,，,，能取到足,够,够的连续批,次,次或生产时,间,间的数据。,以,以选定的统,计,计分析方法,决,决定取样数,据,据量。取样,数,数据应符合,统,统计分析方,法,法的要求，,如,如系统条件,基,基本相同、,反,反映数据的,连,连续性等。,（）有以,数,数值表示的,、,、可以进行,统,统计分析的,检,检测结果。,（）产品,的,的质量数据,能,能确切地反,映,映出相应的,工,工艺条件。,如,如含量对应,混,混合的装量,、,、时间，水,分,分对应烘干,的,的温度、时,间,间、方式等,。,。,（）有关,的,的工艺变量,是,是标准化的,，,，且始终处,于,于受控状态,。,。,.步骤,（）确定,验,验证对象；,（）根据,验,验证对象确,定,定选用的历,史,史资料（批,生,生产记录、,批,批检验记录,、,、过程监控,记,记录及其它,等,等，资料按,批,批、年、月,、,、日、班等,记,记录）；,（）按随,机,机取样的原,则,则及选用的,数,数理统计工,具,具收集数据,；,；,（）按规,定,定方法进行,数,数据汇总、,整,整理；,（）按统,计,计规律进行,数,数据分析；,（）按判,断,断原则得出,结,结论；,（）结论,经,经规定程序,审,审核、批准,；,；,（）按提,供,供的信息改,进,进、提高。,回顾性验证,的,的重点是一,定,定要进行分,析,析、判断，,根,根据结论意,见,见改进，不,能,能只统计出,一,一个图、一,张,张表，有问,题,题也不分析,，,，失去了验,证,证的意义。,（四）再验,证,证,再验证是指,对,对已经验证,过,过的生产工,艺,艺、产品等,，,，在生产一,定,定周期后进,行,行的验证。,以,以下情况常,需,需进行再验,证,证：,（）关键,工,工艺生产一,定,定周期后；,（）影响,产,产品质量的,主,主要因素发,生,生改变时；,（）趋势,分,分析中发现,有,有系统性偏,差,差；,（）批次,量,量发生数量,级,级变更；,（）法规,要,要求或体系,认,认证需要再,验,验证。,三、工艺验,证,证的相关内,容,容,工艺验证涉,及,及的相关验,证,证，包含了,药,药品生产验,证,证的全部内,容,容。其中厂,房,房、设施、,设,设备、物料,、,、清洁、检,验,验等验证是,药,药品生产验,证,证的基础，,而,而设备的性,能,能确认、剂,型,型的工艺验,证,证和品种的,产,产品验证都,涉,涉及到工艺,参,参数的确认,。,。该工艺参,数,数是否满足,产,产品质量要,求,求，要以产,品,品的性能验,证,证来确认。,所,所以有时候,可,可以将这三,项,项验证结合,进,进行。,（一）厂房,验,验证,（二）设施,验,验证,（三）设备,验,验证,（四）物料,验,验证,药品生产的,物,物料验证主,要,要是对物料,质,质量的确认,，,，包括对主,要,要辅料和包,装,装材料的确,认,认,其验证内容,有,有：,.物料供,应,应商质量体,系,系的评估。,企,企业需明确,评,评估组织、,评,评估内 容,等,等，中药材,外,外加工同样,要,要对外加工,单,单位的质量,保,保证体系（QAS）进,行,行审核；,.物料稳,定,定性试验，,可,可定出物料,存,存储期；,.物料预,验,验证时可做,极,极限试验，,以,以确立内控,标,标准，此内,控,控标准能确,保,保物料有细,微,微变化时，,不,不会影响最,终,终产品质量,。,。,（五）清洁,验,验证,（六）检验,方,方法验证,（七）产品,验,验证,产品验证（,产,产品性能验,证,证）按每个,品,品种进行，,是,是在各工序,工,工艺验证合,格,格的基础上,进,进行系统的,全,全过程的工,艺,艺验证。旨,在,在证明全过,程,程的生产工,艺,艺所生产的,产,产品符合预,定,定的质量标,准,准。,产品验证,是,是验证工,作,作的最后,阶,阶段，也,是,是对药品,生,生产各项,验,验证工作,的,的综合考,察,察，实际,上,上对新产,品,品来说，,是,是在特殊,监,监控条件,下,下的试生,产,产。产品,验,验证后应,进,进行技术,检,检验，证,明,明综合验,证,证的有效,性,性。,技术检验,内,内容：,.批准,的,的规格标,准,准（药品,标,标准）与,实,实际合格,产,产品比较,；,；,.确定,检,检验方法,的,的有效性,，,，才能证,明,明产品合,格,格的有效,性,性；,.确定,规,规格标准,（,（内控标,准,准）改变,的,的控制程,序,序等。,（八）计,算,算机验证,证实计算,机,机系统能,按,按设计程,序,序持续、,可,可靠、稳,定,定地运行,。,。,.验证,内,内容,自动控制,（,（工艺、,质,质量检验,、,、在线清,洗,洗、在线,灭,灭菌等）,批次追踪,过程管理,（,（中间产,品,品控制、,成,成品放行,等,等）,基础数据,控,控制（生,产,产处方、,批,批生产文,件,件、信息,处,处理等）,.验证,程,程序,（）预,确,确认,系统定义,确定整,个,个系统的,流,流程；,系统设计,编制功,能,能需求（,含,含总体设,计,计及详细,设,设计）；,软件设计,软件系,统,统的开发,和,和管理。,（）安,装,装确认与,运,运行确认,证实系统,或,或各部件,在,在规定范,围,围内运行,的,的正确性,和,和精确性,。,。,（）性,能,能验证：,基础数,据,据验证,所,所有数据,应,应检验并,审,审批确认,，,，如控制,点,点、数字,变,变量、计,时,时器等；,系统验,证,证测试,全,全系统功,能,能应符合,设,设计要求,；,；,工艺验,证,证工艺,过,过程控制,系,系统、实,验,验室用系,统,统、数据,储,储存系统,、,、检索系,统,统等的验,证,证。,（ ）,再,再验证,当系统发,生,生变更或,使,使用一定,时,时间后再,验,验证。,（）验,证,证文件：,技术文件,验证方,案,案、记录,、,、报告、,审,审批、证,书,书等；,管理文件,安全规,程,程、操作,规,规程、维,护,护及检修,规,规程、培,训,训规程等,。,。,不管何种,验,验证，参,与,与验证人,员,员一定要,经,经过培训,，,，熟悉验,证,证工作内,容,容和要求,、,、验证程,序,序、验证,中,中的职责,和,和职能等,。,。,附图,各,各项验证,的,的相关示,意,意图,四、工艺,验,验证程序,.确定,验,验证项目根据企业,验,验证计划,，,，提出具,体,体验证项,目,目，会审,、,、批准后,立,立项。,.制定,验,验证方案方案由各,验,验证项目,小,小组负责,起,起草，并,根,根据专业,分,分工，分,别,别编制。,.组织,实,实施验证,：,：,（）准,备,备工作,设,设备、仪,器,器、试剂,、,、物料、,标,标准器及SOP等,；,；,（）修,改,改或补充,方,方案实,施,施中需修,改,改或补充,方,方案的，,应,应有正式,报,报告，批,准,准后执行,；,；,（）填,写,写记录,实,实施情况,认,认真记录,在,在事先设,计,计好的表,格,格中，仔,细,细分析；,（）小,结,结与评价,分阶段,做,做好小结,与,与评价工,作,作。,.验证,报,报告及审,批,批,（）核,对,对审查,按,按照验证,方,方案，核,对,对各阶段,的,的验证工,作,作；,（）整,理,理汇总,数,数据整理,分,分析后，,以,以技术报,告,告形式总,结,结验证结,果,果；,（）验,证,证报告,小,小组编制,验,验证报告,，,，并提出,最,最终评价,和,和结论；,（）审,核,核批准,验,验证总负,责,责人审核,、,、批准并,签,签署意见,。,。,.发放,验,验证证书验证总负,责,责人签发,验,验证证书,。,。,.验证,文,文件管理,验证立项,、,、方案、,记,记录、报,告,告、证书,等,等验证项,目,目文件应,归,归档保管,；,；验证后,确,确立的各,项,项技术和,管,管理文件,按,按企业“,文,文件全过,程,程管理规,程,程”批准,后,后下达（,详,详见六、,工,工艺验证,文,文件）。,.再验,证,证按验证报,告,告中再验,证,证计划定,期,期实施。,五、工艺,验,验证内容,排除相关,内,内容验证,后,后，工艺,验,验证的内,容,容主要有,以,以下三项,：,：,.工艺,参,参数的可,控,控性与重,现,现性,工艺验证,时,时的工艺,参,参数已不,允,允许优选,，,，对关键,的,的工艺参,数,数，在验,证,证试验中,进,进行考察,，,，所确定,的,的工艺参,数,数是否可,控,控，其重,现,现性是否,稳,稳定等，,这,这对验证,结,结果非常,重,重要,。,.收率,与,与物料消,耗,耗的稳定,性,性,各工序的,收,收率、成,品,品率及物,料,料消耗的,稳,稳定，也,证,证明了工,艺,艺的稳定,，,，所以工,艺,艺验证时,，,，应有规,定,定的收率,指,指标和合,理,理的限度,范,范围,。,.中间,产,产品与成,品,品质量的,符,符合性,产品质量,符,符合内控,质,质量标准,要,要求，验,证,证时选择,控,控制标准,非,非常重要,，,，标准应,能,能确实反,映,映工序的,工,工艺条件,。,.注意,事,事项,（）有,各,各种岗位,标,标准操作,规,规程，包,括,括检验操,作,作规程等,草,草案和各,种,种记录，,经,经验证后,有,有否修改,，,，修改后,应,应重新试,验,验，直至,认,认可，正,式,式按规定,确,确立；,（,）,）,各,各,工,工,序,序,确,确,认,认,内,内,容,容,的,的,测,测,试,试,项,项,目,目,应,应,有,有,较,较,强,强,的,的,针,针,对,对,性,性,；,；,（,）,）,收,收,集,集,数,数,据,据,应,应,仔,仔,细,细,、,、,清,清,楚,楚,，,，,能,能,反,反,映,映,事,事,实,实,，,，,并,并,经,经,过,过,统,统,计,计,分,分,析,析,，,，,证,证,明,明,数,数,据,据,的,的,有,有,效,效,性,性,；,；,（,）,）,慎,慎,重,重,选,选,用,用,“,“,最,最,差,差,条,条,件,件,试,试,验,验,”,”,或,或,“,“,极,极,限,限,试,试,验,验,”,”,；,；,（,）,）,试,试,验,验,有,有,足,足,够,够,的,的,重,重,复,复,次,次,数,数,，,，,证,证,明,明,其,其,重,重,现,现,性,性,；,；,（,）,）,分,分,清,清,“,“,时,时,间,间,”,”,是,是,工,工,艺,艺,参,参,数,数,还,还,是,是,设,设,备,备,耐,耐,用,用,性,性,考,考,察,察,；,；,（,）,）,试,试,验,验,中,中,不,不,应,应,有,有,工,工,艺,艺,参,参,数,数,的,的,优,优,选,选,试,试,验,验,内,内,容,容,。,。,六,、,、,工,工,艺,艺,验,验,证,证,文,文,件,件,工,艺,艺,验,验,证,证,文,文,件,件,应,应,包,包,括,括,验,验,证,证,管,管,理,理,文,文,件,件,和,和,验,验,证,证,项,项,目,目,文,文,件,件,两,两,部,部,（,一,一,）,）,验,验,证,证,管,管,理,理,文,文,件,件,.,验,验,证,证,管,管,理,理,规,规,程,程,.,验,验证,组,组织,机,机构,.,验,验证,机,机构,及,及人,员,员职,责,责,.,验,验证,项,项目,计,计划,、,、立,项,项、,审,审批,程,程序,.,验,验证,方,方案,的,的编,制,制与,审,审批,程,程序,.,验,验证,组,组织,实,实施SMP,.,验,验证,文,文件,归,归档,保,保管SMP,.,其,其它,示例,：,：,（,）,）验,证,证管,理,理规,程,程提,示,示内,容,容：,验,证,证含,义,义、,条,条件,、,、注,意,意等,验,证,证机,构,构与,职,职责,验,证,证范,围,围（,结,结合,企,企业,生,生产,剂,剂型,、,、,品,品种,提,提出,）,）,验,证,证程,序,序（,计,计划,、,、方,案,案、,审,审批,、,、记,录,录、,总,总结,、,、分,析,析、,报,报告,、,、结,论,论、,审,审核,、,、批,准,准、,证,证书,、,、文,件,件、,归,归档,、,、保,管,管等,）,）,（,）,）验,证,证组,织,织机,构,构：见附,图,图,附图,：,验,验证,组,组织,机,机构,（,）,）验,证,证机,构,构的,主,主要,职,职责,：,：,制,定,定和,修,修订,验,验证,管,管理,规,规程,；,；,制,定,定验,证,证计,划,划，,并,并监,督,督实,施,施；,组,织,织验,证,证方,案,案和,验,验证,报,报告,的,的会,签,签和,审,审核,工,工作,；,；,日,常,常验,证,证活,动,动的,组,组织,和,和协,调,调；,参,加,加有,关,关项,目,目的,验,验证,活,活动,；,；,验,证,证文,件,件管,理,理工,作,作等,。,。,（,）,）验,证,证组,织,织实,施,施,必,须,须是,批,批准,的,的验,证,证方,案,案；,参,加,加验,证,证人,员,员的,培,培训,、,、考,核,核，,确,确认,经,经过,培,培训,的,的人,员,员能,严,严格,执,执行,方,方案,、,、认,真,真记,录,录；,做,好,好验,证,证前,的,的准,备,备工,作,作（,物,物料,、,、场,地,地、,设,设备,、,、标,准,准器,、,、测,量,量仪,器,器、,取,取样,器,器具,及,及验,证,证标,准,准文,件,件和,记,记录,等,等）,；,；,需,调,调整,或,或补,充,充方,案,案应,经,经批,准,准；,数,据,据进,行,行统,计,计、,分,分析,，,，总,结,结报,告,告内,容,容完,整,整、,结,结论,明,明确,；,；,文,件,件归,档,档，,正,正式,确,确立,的,的文,件,件要,执,执行,企,企业,“,“文,件,件全,过,过程,管,管理,规,规程,”,”的,规,规定,。,。,（二,）,）验,证,证项,目,目文,件,件,1.,验,验证,方,方案,（,）,）封,面,面,项,项目,名,名称,、,、编,号,号、,验,验证,方,方式,、,、起,草,草人,、,、起,草,草日,期,期、,审,审核,人,人、,审,审核,日,日期,、,、批,准,准人,、,、批,准,准日,期,期等,；,；,（,）,）概,述,述,方,方案,的,的文,件,件依,据,据、,验,验证,条,条件,、,、验,证,证范,围,围、,验,验证,时,时间,及,及进,度,度、,参,参加,验,验证,人,人员,及,及分,工,工等,；,；,（,）,）内,容,容,验,验证,对,对象,、,、目,的,的，,验,验证,内,内容,、,、方,法,法及,次,次数,，,，检,验,验方,法,法及,认,认可,标,标准,，,，试,验,验用,仪,仪器,及,及设,备,备，,试,试验,场,场地,、,、记,录,录及,审,审批,表,表格,等,等。,可用,流,流程,图,图和,文,文字,描,描述,，,，认,可,可标,准,准应,包,包括,取,取样,方,方法,、,、校,正,正方,法,法，,一,一般,采,采用,国,国家,标,标准,和,和医,药,药行,业,业标,准,准，,检,检验,方,方法,尽,尽可,能,能采,用,用法,定,定方,法,法，,并,并经,方,方法,适,适用,性,性验,证,证认,可,可。,.,试,试验,结,结果,及,及记,录,录,（,）,）测,试,试数,据,据的,原,原始,记,记录,应,应真,实,实、,可,可靠,。,。,（）试,验,验数据的,汇,汇总、整,理,理与分析,。,。数据一,定,定要整理,，,，切忌只,有,有数据表,，,，无汇总,、,、无分析,。,。以适用,的,的统计分,析,析证明数,据,据的有效,性,性，保证,结,结论的可,信,信度。,（）偏,差,差分析与,漏,漏项说明,等,等。出现,偏,偏差一定,要,要分析原,因,因，纠正,后,后消除偏,差,差，重新,验,验证。,漏项是验,证,证无法进,行,行的试验,项,项目，应,说,说明何时,补,补做、是,否,否影响结,论,论等。,.验证,报,报告,（）封,面,面统一格,式,式。,（）概,述,述验证实,施,施情况及,说,说明。如,：,：有否补,充,充方案、,调,调整方案,、,、修改方,案,案，方案,是,是否按规,定,定程序审,批,批，验证,记,记录是否,完,完整等。,（）验,证,证结果与,小,小结。内,容,容包括验,证,证是否严,格,格执行验,证,证方案，,有,有否完整,的,的验证记,录,录，检查,分,分析验证,试,试验是否,出,出现偏差,、,、怎样消,除,除，结果,是,是否符合,规,规定的可,接,接受标准,等,等。,（）验,证,证结论及,总,总体评价,（）再,验,验证计划,（）确,立,立的正式,文,文件,（）审,批,批者签名,、,、日期,.验证,证,证书验证,合,合格证明,或,或验证证,书,书。,七、验证,示,示例,示例一,：包衣工艺,验,验证（新,工,工艺）,项目名称,：,：,片 薄膜,包,包衣工艺,项目编号,：,：,验证方式,：,：前验证,验证目的,：,：确认产品,包,包衣工艺,条,条件有较,好,好的适用,性,性、重现,性,性；包衣,辅,辅料消耗,可,可控制，,物,物料平衡,稳,稳定；中,间,间产品质,量,量符合要,求,求等。,方案审批,：,：,附表2,验证时间,年,年,月,月,日,日,月,月,日,日,项目,签名,日期,起草人,审核人,批准人,参加验证,人,人员及分,工,工：,附表, 、概,述,述：,片由,糖,糖衣改为,薄,薄膜包衣,，,，已小试,成,成功，并,获,获批准，,在,在正式投,入,入大生产,前,前，为考,察,察工艺的,稳,稳定性、,可,可控性进,行,行工艺验,证,证。,姓名,所在部门,职务职称,验证分工,生产技术部,负责人,组长,生产车间,工艺技术员,工艺监控,生产车间,操作员,生产操作,生产技术部,工艺技术员,工艺设计,质量管理部,质量检验员,质量检测,设备管理部,设备技术员,设备检查,（一）验,证,证条件,.厂房,、,、设施、,设,设备等验,证,证工作已,完,完成；,.计量,器,器具已经,检,检定合格,；,；,.中,间,间产品,质,质量检,验,验合格,；,；,.检,验,验方法,适,适应性,已,已经验,证,证，并,符,符合要,求,求。,（二）,文,文件依,据,据（草,案,案或初,稿,稿）,.,片,片工艺规程,及,及包衣岗位SOP和记,录,录；,.设备及,清,清洁SOP,及,及记录；,.薄膜衣,片,片内控质量,标,标准及检验,操,操作规程和,记,记录；,.相关内,容,容验证证书,及,及中间产品,合,合格证；,.其他有,关,关文件和记,录,录等。, 、验证,内,内容,含搅拌、喷,雾,雾、包衣三,项,项内容,（一）预验,证,证,.搅拌效,果,果确认,（）目的,：,：包衣液搅,拌,拌均匀一致,；,；,（）标准,：,：包衣液均,匀,匀、无沉淀,、,、无气泡；,（）方法,：,：目测,（）记录,：,：,附表,试验人,复,复核人,日,日期,（）评价,与,与小结：,评价人,审,审核人,日,日期,项目,工艺规定,检查,结果,备注,搅拌速度,转分,搅拌时间,分钟,包衣辅料,Kg,包衣辅料,Kg,包衣液质量,均匀无沉淀,.喷雾化,效,效果确认,（）目的,：,：喷液分布,均,均匀；,（）标准,：,：白纸上所,留,留痕迹分布,均,均匀，喷射,量,量符合规定,要,要求；,（）方法,：,：目测,喷射量以量,筒,筒接收测量,；,；,均匀度用白,纸,纸在喷雾下,迅,迅速扫过，,观,观察留下痕,迹,迹。,（）记录,附表,试验人,复,复核人,日,日期,（）评价,与,与小结：,评价人,审,审核人,日,日期,项目,工艺规定,检查,结果,备注,雾化压力,MPa,喷射量,mL,均匀度,其它,3.包衣效,果,果确认,（）目的,：,：包衣工艺,条,条件的适用,性,性；,包衣辅料、,物,物料平衡的,稳,稳定性；,包衣质量的,符,符合性。,（）标准,：,：操作条件,符,符合工艺参,数,数要求；（,实,实际参数）,辅料用量、,物,物料平衡控,制,制在工艺规,定,定范围内；,（,（指标,与,与限度）,包衣片质量,符,符合内控标,准,准要求。（,检,检测项目与,指,指标,）,）,（）方法,：,：按规定测,量,量、结算、,检,检测。,（）记录,：,：,工艺条件,a 、温度,：,：,试验人,复,复核人,日,日期,项目,工艺规定,测定时间（min),0,10,20,30,进风温度,排风温度,片床温度,结果,b 、搅拌,：,：不同时间,、,、不同位置,取,取样观察应,均,均一。,附表,试验人,复,复,核,核人,日,日期,c 、生产,能,能力：,附表8,试验人,复,复,核,核人,日,日期,位置,工艺要求均匀一致,取样时间（min),30,60,90,120,150,结果,项目,要求,检测,结果,备注,装量罐,Kg,时间,h,物料消耗,附表9,结算人,复,复核人,日,日,期,期,收率包衣,片,片量（基,片,片量包衣,辅,辅料量）100,项目,工艺规定,实际结算,结果,包衣液,Kg,包衣片,Kg,其它,收率,包衣片质,量,量,附表10,检测人,复,复核人,日,日,期,期,（）评价,与,与小结,a.,工,工,艺,艺,条,条,件,件,b.,物,物,料,料,消,消,耗,耗,c.,包,包,衣,衣,片,片,质,质,量,量,评,价,价,人,人,审,审,核,核,人,人,日,日,期,期,项目,标准,检查,结果,备注,性状,片重,水分,崩解时限,含量,缺陷,其它,.,稳,稳,定,定,性,性,试,试,验,验,：,：,（,）,）,条,条,件,件,：,：,包,包,衣,衣,片,片,经,经,加,加,速,速,稳,稳,定,定,性,性,试,试,验,验,（,（t,：,：40,2,RH,：,：75%,5%),观,观,察,察,产,产,品,品,质,质,量,量,情,情,况,况,。,。,（,）,）,记,记,录,录,附,表,表11,试,验,验,人,人,复,复,核,核,人,人,日,日,期,期,（,）,）,评,评,价,价,与,与,小,小,结,结,评,价,价,人,人,审,审,核,核,人,人,日,日,期,期,考察项目,标准,时间（月）,结果,0,1,2,3,外观,水分,崩解时限,含量,其它,.,预,预,验,验,证,证,小,小,结,结,与,与,评,评,价,价,：,：,（,）,）,工,工,艺,艺,条,条,件,件,：,：,可,可,控,控,修,修,改,改SOP,（,）,）,物,物,料,料,消,消,耗,耗,：,：,稳,稳,定,定,调,调,整,整,辅,料,料,用,用,量,量,、,、,收,收,率,率,指,指,标,标,（,）,）,产,产,品,品,质,质,量,量,：,：,合,合,格,格,修,修,订,订,内,控,控,标,标,准,准,、,、,检,检,测,测,项,项,目,目,或,或,控,控,制,制,指,指,标,标,评价,人,人,审,审,核,核人,日,日期,（二,）,）运,行,行验,证,证,.,目,目的,：,：以,商,商业,批,批次,试,试生,产,产，,确,确认,各,各考,察,察项,目,目符,合,合要,求,求。,.,内,内容,：,：预,验,验证,各,各项,指,指标,无,无修,改,改或,修,修改,内,内容,影,影响,不,不大,，,，可,确,确定,商,商业,批,批次,试,试生,产,产，,否,否则,应,应重,新,新进,行,行预,验,验证,。,。,.,程,程序,：,：试,验,验方,法,法与,记,记录,参,参考,预,预验,证,证内,容,容（,含,含稳,定,定性,试,试验,）,）。,.,技,技,术,术,文,文,件,件,：,：,运,运,行,行,验,验,证,证,符,符,合,合,要,要,求,求,后,后,，,，,确,确,认,认,现,现,行,行,的,的,各,各,项,项,技,技,术,术,文,文,件,件,（,（,岗,岗,位,位SOP,，,，BPR,，,，,内,内,控,控,标,标,准,准,，,，,检,检,验,验,操,操,作,作,规,规,程,程,等,等,）,）,。,。,.,小,小,结,结,与,与,评,评,价,价,。,。,（,三,三,）,）,性,性,能,能,验,验,证,证,与,与,产,产,品,品,验,验,证,证,.,目,目,的,的,：,：,进,进,一,一,步,步,考,考,察,察,各,各,项,项,目,目,的,的,稳,稳,定,定,性,性,，,，,并,并,试,试,产,产,三,三,批,批,，,，,验,验,证,证,现,现,行,行,工,工,艺,艺,的,的,可,可,控,控,性,性,和,和,重,重,现,现,性,性,。,。,.,内,内,容,容,：,：,（,（,同,同,上,上,）,）,.,程,程,序,序,（,同,同,上,上,，,，,含,含,稳,稳,定,定,性,性,试,试,验,验,）,）,.,文,文,件,件,：,：,正,正,式,式,确,确,立,立,的,的,各,各,项,项,文,文,件,件,按,按,企,企,业,业,“,“,文,文,件,件,全,全,过,过,程,程,管,管,理,理,规,规,程,程,”,”,，,，,批,批,准,准,后,后,执,执,行,行,。,。,、,综,综,合,合,分,分,析,析,与,与,总,总,体,体,评,评,价,价,（,（,包,包,括,括,偏,偏,差,差,分,分,析,析,与,与,漏,漏,项,项,说,说,明,明,）,）,、,总,总,结,结,论,论,符,合,合,验,验,证,证,标,标,准,准,，,，,达,达,到,到,预,预,定,定,目,目,的,的,，,，,工,工,艺,艺,可,可,行,行,、,、,重,重,现,现,性,性,好,好,，,，,物,物,耗,耗,稳,稳,定,定,、,、,收,收,率,率,控,控,制,制,在,在,限,限,度,度,范,范,围,围,内,内,，,，,中,中,间,间,产,产,品,品,质,质,量,量,符,符,合,合,内,内,控,控,标,标,准,准,要,要,求,求,等,等,。,。,、,、,再,再,验,验,证,证,计,计,划,划,.,计,计,量,量,仪,仪,表,表,每,每,年,年,检,检,定,定,校,校,对,对,一,一,次,次,；,；,.,公,公,用,用,工,工,程,程,、,、,设,设,备,备,按,按,检,检,修,修,计,计,划,划,检,检,修,修,后,后,进,进,行,行,运,运,行,行,确,确,认,认,、,、,性,性,能,能,确,确,认,认,；,；,.,包,包,衣,衣,工,工,艺,艺,半,半,年,年,安,安,排,排,一,一,次,次,同,同,步,步,验,验,证,证,，,，,一,一,年,年,收,收,集,集,水,水,分,分,、,、,含,含,量,量,等,等,数,数,据,据,作,作,回,回,顾,顾,性,性,验,验,证,证,，,，,观,观,察,察,工,工,序,序,受,受,控,控,情,情,况,况,；,；,.包,衣,衣条件,（,（如厂,房,房、设,备,备、设,施,施、物,料,料等）,有,有变化,时,时，及,时,时安排,再,再验证,；,；,.其,它,它需要,时,时安排,。,。, 、,确,确立文,件,件,附表12,序号,文件名称,文件编号,确立日期,批准日期,执行日期,文件主管部门,备注,包衣岗位SOP及记录,包衣设备使用SOP及记录（含辅助系统）,设备清洁SOP及记录,包衣质量内控标准,检验及取样SOP及记录,包衣过程监控SOP及记录,辅料消耗定额及收率,其它, 、,审,审批意,见,见,审核人,批,批,准,准人,日,日,期,期, 、,验,验证证,书,书,附表,企业名,称,称：,验证项目名称,片包衣工艺,验证项目编号,验证结论与评价,批准人,示例,二,二：,片,片剂工,艺,艺验证,与,与产品,验,验证（,再,再验证,）,）,项目名,称,称：_,片,片工艺,验,验证与,产,产品验,证,证,项目编号：,验证形式：,同,同步验证,验证目的：,确,确认_片生,产,产过程各工,序,序的工艺条,件,件的合理性,和,和可靠性，,在,在规定的SOP范围内,，,，能稳定生,产,产出符合质,量,量标准的产,品,品。,（方案审批,及,及参加验证,人,人员表参见,示,示例一）,一、概述,_片系公司,主,主要产品，,已,已有_年生,产,产历史，为,进,进一步证实,该,该片工艺的,稳,稳定性和重,现,现性，在特,殊,殊监控条件,下,下，随生产,进,进行三批同,步,步验证,。,（一）文件,依,依据,._片工,艺,艺规程及该,片,片各岗位的SOP和记,录,录；,.主要生,产,产设备使用SOP，清,洁,洁SOP和,记,记录；,.物料、,中,中间产品、,成,成品的内控,质,质量标准及,检,检验操作规,程,程和记录；,.其它有,关,关文件和记,录,录。,（二）验证,条,条件,.生产该,片,片涉及到的,厂,厂房、设备,、,、设施等验,证,证工作已经,完,完成；,.计量检,定,定工作、检,验,验方法验证,工,工作已经完,成,成；,.生产工,艺,艺及工艺监,控,控已有一定,经,经验等。,（三）验证,范,范围,工艺流程中,各,各工序的工,艺,艺条件，物,料,料消耗及产,品,品性能的确,认,认。,（四）简要,工,工艺流程,提取浓缩,净药材粉,碎,碎灭菌,过,过筛配料,混合制,粒,粒总混,压,压片包衣,内包外,包,包,二,、验证内容,（一）提取,、,、浓缩,.确认内,容,容,工艺条件：,提,提取、浓缩,工,工艺条件的,可,可控性；,物料消耗,：,：浸膏收,率,率的稳定,性,性；,产品性能,：,：浸膏质,量,量符合企,业,业内控标,准,准。,.物料,：kg，,：,：kg ，,：kg,，,，,合,合计kg,.主要,设,设备与操,作,作,型多,功,功能提取,罐,罐浓缩机,组,组及其使,用,用、清洁SOP。,.检测,_片浸,膏,膏内控质,量,量标准及,检,检验操作,规,规程。,.记录,（）工,艺,艺条件,附表,操作人,复,复,核,核人,日,日期,项目,工艺规定,01批,02批,03批,备注,提取,加水量,Kg,蒸汽压,MPa,温度,时间,h,浓缩,温度,真空度,MPa,时间,h,结果,(2)浸,膏,膏收率与,质,质量,附表15,操作人,复,复,核,核人,日,日期,收率（,干,干膏量,药,药材总量,）,）100,.评价,与,与小结,评价人,复,复核人,日,日期,注：以下,各,各工序的,记,记录格式,均,均请参见,上,上述内容,，,，只需将,各,各工序实,际,际内容编,入,入即可。,本,本例只将,各,各工序记,录,录表格中,项,项目列出,，,，供参考,。,。,项目,指标要求,01批,02批,03批,备注,相对密度,性状,出膏量,kg,干燥失重,干膏量,kg,收率,结果,（二）粉,碎,碎、过筛,.工艺,条,条件,项目：进,料,料速度，,温,温度噪,音,音，药粉,装,装量次,，,，粉碎时,间,间等。,.粉碎,收,收率与质,量,量,项目：细,度,度，水分,，,，微生物,限,限度，药,粉,粉量，出,粉,粉率等。,（三）制,粒,粒（一步,制,制粒）,（）工,艺,艺条件,项目：药,粉,粉量，辅,料,料量，浸,膏,膏量，药,粉,粉混合时,间,间，进风,温,温度，排,风,风温度，,物,物料温度,，,，喷雾压,力,力，喷雾,速,速度，干,燥,燥时间。,（当一批,料,料分数次,制,制粒时，,应,应有每次,工,工艺条件,的,的记录，,取,取平均值,作,作为批记,录,录数据）,（）颗,粒,粒收率与,质,质量,项目：性,状,状，粒度,，,，水分，,含,含量，颗,粒,粒量，收,率,率等。,收率,颗粒,量,量（,药,药粉量,辅料,量,量）,100,（四）,整,整粒、,混,混合,（）,工,工艺条,件,件,项目：,整,整粒,筛,筛网目,数,数，加,润,润滑剂,量,量，装,量,量次,（,（加颗,粒,粒量）,，,，筛粒,时,时间等,。,。,总混,装,装量，,转,转速，,时,时间等,。,。,（）,颗,颗粒收,率,率与质,量,量,项目：,性,性状，,均,均匀性,，,，粒度,，,，水分,，,，含量,，,，收率,等,等。,注：含,量,量以平,均,均值计,入,入，且,数,数值应t检验,，,，当P0.05时,，,，数据,有,有效。,方法：,混,混合出,料,料时，,分,分5次,间,间隙，,以,以代表,不,不同层,次,次，每,次,次在盛,料,料容器,的,的5个,部,部位取,样,样混合,为,为一个,样,样品，25次,取,取样共,获,获5个,样,样品，,为,为a,、,、 b,、,、c 、d,、,、 e,其,其记录,与,与计算,如,如下：,附表16,：含,量,量指标,要,要求,n：样,品,品数，,本,本例n=5,t,应,应0.05，a 为0.05时，t,0.05,表值，,查,查t分,布,布系数N=n 1栏,如本例N=n 1=5,1=4，t,0.05,为2.78，,当,当计算t 的,绝,绝对值0.05，,数,数据有,效,效。,收率=混合,后,后颗粒,量,量/(,混,混合前,颗,颗粒量+润滑,剂,剂量) 100%,a,b,c,d,e,x,s,t,p,结果,01批,02批,03批,(五）,压,压片,（）,工,工艺条,件,件,项目：,冲,冲模，,压,压力，,转,转速，,片,片重（g片,）,）等。,在操作,过,过程中,，,，操作,工,工按常,规,规称的,片,片重，,可,可以用,图,图表记,录,录，下,列,列为统,计,计图，,也,也可以,用,用控制,图,图记录,，,，然后,以,以平均,值,值或整,批,批平均,取,取样称,量,量后记,录,录（见,附,附图3,）,）。,.,.TU,片重,（,（g,10片,）,）,M,.TL,每15分,钟,钟称,重,重一,次,次,附图3,片,片重,统,统计,图,图(,控,控制,图,图）,（2）片,收,收率与质,量,量,项目：性,状,状，外观,，,，平均片,重,重片重（g20,片,片）,，,，片重差,异,异（g,片,片）,，,，硬度，,崩,崩解时限,，,，含量，,收,收率等。,收率（,片,片重量,粒,粒重量）100,（六）包,衣,衣（薄膜,包,包衣）,（）工,艺,艺条件,项目：进,风,风温度，,排,排风温度,，,，装量,罐,罐，转速,，,，雾化状,况,况，雾化,时,时间等。,（）,物,物料消,耗,耗,项目：,包,包衣粉,，,，包衣,溶,溶剂，,其,其它，,收,收率等,。,。,计算收,率,率,（,（糖衣,片,片重,平,平均片,重,重）,（,（素片,量,量平,均,均片重,）,）100,（）,包,包衣片,质,质量,项目：,性,性状，,外,外观，,片,片重（g10片）,，,，水分,，,，崩解,时,时限，,其,其它等,。,。,（七）,内,内包装,（,（铝塑,泡,泡罩包,装,装）,（）,工,工艺条,件,件,项目：,成,成型温,度,度，热,封,封温度,，,，压力,，,，运行,速,速度，,规,规格（,片,片板,）,）等。,（）,物,物料消,耗,耗,项目：PVC,，,，PTP，铝,塑,塑板数,量,量，