治疗充血性心力衰竭课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,抗慢性充血性心力衰竭药,（,drugs used in,congestive heart failure,）,概,述,充血性心力衰竭,由于心脏工作能力减损，心脏收缩和舒张功,能障碍，,心排血量降低,，静脉系统淤血及动,脉系统灌注不足的一组心脏循环症候群。,cardiac output,(CO),3.4,5.5L/min,2.5L/min,以下,心脏能力减损,静脉,淤血,动脉灌,注不足,病,因,?,基本病因,?,心肌负荷过重,?,心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒,后负荷过重（瓣膜狭窄、,高血压等）,前负荷过重（瓣膜关闭不全、,心内分流等）,?,诱发因素,在临床上，约,90%,的心力衰竭病人发病时存在明显的诱因,（一）感染,（二）心律失常,（三）妊娠和分娩,（四）长期使用抑制心脏功能的药物或滞钠药物,（五）其他,换言之，任何可能引起心肌损害或加重心肌负担的因素都,可能成为心力衰竭的诱因！,临床表现,左心,症状：呼吸困难,劳力性,夜间阵发性,端坐呼吸,咳嗽,咳粉红色泡沫痰,右心,体征：,肝大,水肿,颈静脉怒张,食欲不振、恶心、腹胀,浆膜腔积液,肝颈静脉返流征,全心,左心衰右心衰,二、病理生理变化,1.,功能变化,：,收缩性,、心率,、前后负荷,、,CO,、组织器官灌,流不足（大多数患者）,舒张功能障碍（少数患者）：心室充盈异常，舒张受限和,不协调，,CO,，心室舒张末期压增高，体循环和肺循环,淤血。,总：收缩、舒张功能障碍,作功效率下降；心腔容积、,心肌耗氧量 。,2.,结构变化：凋亡、心肌细胞外基质增多、纤维化、心肌,肥厚、重构,3.,神经,内分泌变化：,（,1,）交感,NS,激活,最敏感的机制,（,2,）肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统（,RAAS,）激活：,AngII,?,?,水钠潴留，心肌组织重构和肥厚。,（,3,）缩血管物（,AVP,、,ET,）,?,、舒血管物（,EDRF,、,PGI,2,）,?,、,TNF-,?,?,4.,心肌,?,受体信号转导的变化,(1),?,1,受体：数目,?,、与兴奋性,Gs,蛋白脱耦联、,cAMP,?,?,心肌对儿茶酚胺的敏感性,?,(2) G,蛋白藕联受体激酶活性,?,三、,CHF,的治疗方法,1.,增强心肌收缩力：强心苷、,?,1,受体激动剂、,PDE,抑制剂。,2.,减轻心肌负荷：扩血管、利尿,3.,阻遏或逆转心肌重构和肥厚：,ACEI,及血管紧,张素受体拮抗剂。,4.,其他：,?,受体阻断药，钙拮抗药,心肌收缩力降低,(,心肾模式,),40-60,年代,洋地黄,利尿剂,心室负荷过重,(,心循环模式,),70-80,年代,血管扩张剂,正性肌力药,RAAS,交感神经,(,神经内分泌紊乱,),90,年代,ACEI,-,阻滞剂,心室重构,心室扩张,肌细胞凋亡,CHF,的治疗模式,治疗心力衰竭药物分类,1.,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统抑制药,1)ACEI,：卡托普利等,2)ARB,：氯沙坦等,3),醛固酮拮抗剂,-,螺内酯,2.,利尿剂：氢氯噻嗪、呋塞米等,3.阻滞剂：美托洛尔、卡维地洛等,4.,强心苷类：地高辛等,5.,扩血管药：硝普钠、硝酸异山梨酯、哌唑嗪等,6.,非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等,(,一,),肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统抑制剂,血管紧张素,I,转化酶抑制剂（,ACEI,）,卡托普利（,captopril,）,依那普利（,enalapril,）,西那普利（,cilazapril,）、福辛普利等,治疗,CHF,的,作用机制,1.,抑制,AngI,转化酶（,ACE,）活性,:,血和组织中,Ang生成缓激肽（,Bradykinin,）降解。,结果：,血管扩张心脏后负荷；,醛固酮,?,水、钠潴留 心脏前负荷；,阻遏小动脉内膜和心肌重构和肥厚，并逆转,对血流动力学的影响：降低全身血管阻力，增,加心输出量，降低室壁张力，改善心脏舒张功,能，增加肾血流量,抑制交感,N,活性,?,血中儿茶酚胺、加压素等、,恢复下调的,?,1,、,?,Gs;,?,抑制心肌及血管的肥厚、增生,作用有时间依,赖性,半年,?,Ang II,受体：,AT1,、,AT2,?,AT1,（,+,）,?,（,+,）,PLC,?,信号转导,?,原癌基因,（,c-fos,、,c-myc,、,c-jun,等）表达,?,心肌细胞,增殖、结构重建。,?,临床应用,广泛应用于,CHF,治疗,?,+,利尿药：,+,利尿药,+,地高辛：,?,缓解症状、改善生存质量、降低病死率、延缓,早期心功能不全的进展，尤对舒张性心衰者疗,效显著。,?,血管紧张素受体（,AT,1,）拮抗剂,?,氯沙坦（,losartar,）,缬沙坦（,valsartan,）,?,厄贝沙坦（,irbesartan,）等,?,直接（,-,）,AngII,与,AT1,结合（,ACE,、非,ACE,途径,产生的,AngII,）,?,抗,CHF,与,ACEI,相似。长期用，肾素分泌增加，,血管紧张素，兴奋,AT,2,受体，扩张血管,。,?,不良反应较少（,咳嗽、血管神经性水肿少）,抗醛固酮药,-,螺内酯,（,spironolactone,）,依普利酮,（,eplerenone),+ ACEI,?,AngII,及醛固酮,(,二,),利尿药,目的：降低,CHF,时的体内钠和水的负荷，消除水肿,轻度,CHF,：,噻嗪类,?,中度：,po,袢利尿药或与噻嗪类,+,留钾利尿药,?,严重,CHF,、慢性,CHF,急性发作、急性肺水肿、全身,水肿：高效利尿药,iv +,螺内酯,?,注意补钾,（三）,?,受体阻断剂,卡维地洛,(carvedilol),比索洛尔,(bisoprolol),美托洛尔,（,metoprolol,）,药理作用、机制,长期用药后明显改善心功能和血流动力学,1.,拮抗交感活性,阻断儿茶酚胺对心肌的作用，,恢复,?,受体与兴奋性,G,蛋白偶联信号转导能力、,上调,?,受体数目和改善对儿茶酚胺的敏感性。,2.,抑制,RAAS,的激活：肾素、血管紧张素,3.,抗心律失常与抗心肌缺血：,?,美托洛尔,比索洛尔,（,-,）,?,1,受体,?,卡维地洛,（,-,）,?,1,、,?,2,、,?,1,，抗生长、,抗氧自由基,?,应用,扩张性心肌病及缺血性,CHF,。,?,多数（,80%,）能耐受，少数出现严重不良反应,?,注意：应长期应用（平均奏效时间,3,月）、小,剂量开始,合并用利尿药、,ACEI,、地高辛等,?,严重的左心功能不全、缓慢性心律失常、低血,压、哮喘等禁用或慎用,（四）强心苷类（,cardiac glycosides,）,去乙酰毛花苷（,deslanoside,，西地兰）、,毒毛花苷,K,（,strophanthin K,）,地高辛（,digoxin,）,、洋地黄毒苷（,digitoxin,）,药理作用,1.,心脏作用,（,1,）正性肌力作用,心肌收缩时最高张力、最大缩短速度,?,特点：,1,）直接作用；,2,）使收缩力，收缩敏捷，,收缩期缩短而舒期延长；,3,）使心输出量，心,室容积，心舒末期压,?,氧耗 ；,4,）HR,和,A-V,传导减慢。,总：提高了心脏作功本领，增加心输出量而不增,加甚至降低氧气的消耗。,有别于儿茶酚胺类,正性肌力,作用机制,：,（,-,）心肌细胞膜上的,Na,+,-K,+,-ATP,酶,（受体）,?,Na,+,-K,+,交换,?,、,Na,+,-Ca,2+,双向交换,?,?,胞内,Ca,2+,?,?,心肌收缩性,?,。,提示：心肌细胞易失钾；钙增强强心苷心脏毒性,（,2,）心率：负性频率作用，迷走,N,活性,?,反射性兴奋迷走,N,（,治疗量,）、直接增强心肌对,迷走,N,敏感性。,中毒量,增强交感,N,活性,?,快速性心律失常,（,3,）对心肌电生理的影响,直接对心肌细胞、间接通过迷走,N,等,治疗量：,?,迷走,N,活性,?,?,K,+,外流,?,?,最大舒,张期电位,?,?,窦房结自律性,?,；,?,Ca,2+,内流,?,?,房室结传导,?,；,?,K,+,外流,?,?,心房,ERP,?,。,过量：明显抑制浦肯野氏纤维,Na,+,-K,+,-ATP,酶，细,胞失钾，最大舒张电位降低，自律性，,ERP,缩,短,?,室性心律失常,（,4,）对,ECG,：相应变化，,中毒：,ECG,的,ST,段呈鱼钩状。,2.,神经,S,和神经内分泌作用,直接（,-,）交感神经活性，（,+,）迷走神经活性,（,-,）,RAAS,?,肾素活性,?,angII,、醛固酮,?,促进,ANP,分泌,中毒,?,交感中枢,?,?,迷走中枢,?,，,重度（,-,）,Na,+,-K,+,-ATP,酶,中毒,?,（,+,）,CTZ,可被氯丙嗪抑制,3.,对血管和肾脏的作用,直接收缩血管,CHF,：,（,-,）交感,?,外周阻力,?,利尿作用：肾血流,?,直接（,-,）肾小管,Na,+,-K,+,-ATP,酶,体内过程,取决于药物的极性,常用药物比较,地高辛在体内的转化有赖于肠道细菌,临床应用,1.,慢性心功能不全（,CHF,）,各种原因所致,CHF(,以收缩功能障碍为主者）,疗效差异：,伴有房颤和心室率快的,CHF,最有效,高血压、瓣膜病、先心所致,CHF,良好,贫血、甲亢、,VitB1,缺乏所致,CHF,较差,肺心病、严重心肌损伤、活动性心肌炎所致,CHF,差,严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎,无效,地高辛,常用，有效，,但不能纠正舒张功能障,碍。,扩张性心肌病、心肌肥厚、舒张性心衰者应,首选,?,阻断剂和,ACEI,。,2.,心房纤颤,（,-,）房室结传导,?,心室率,?,3.,心房扑动,?,心房,ERP,?,使房扑,?,房颤,?,4.,阵发性室上性心动过速,?,迷走,N,?,心房,兴奋性,?,不良反应,1.,胃肠道反应：最常见,2.,神经,S,症状,视觉障碍：黄、绿视症、视力模糊,中毒先兆,3.,心脏毒性,最严重的中毒反应,各种不同类型的心律失常,室性早搏出现早、常见，中毒先兆,（,1,）快速型心律失常,（,2,）房室传导阻滞,（,3,）窦性心动过缓,60/min,中毒先兆,中毒防治,1.,消除中毒的诱因（低血钾、低血镁、高血钙、,缺氧等）、明确中毒先兆、及时停药、测定血,药浓度,2.,过速性心律失常,:,iv gtt,氯化钾,必要时用苯妥英钠（竞争,Na,+,-K,+,-ATP,酶）,室性心动过速、室颤：利多卡因,3.,缓慢型心律失常：,阿托品,(,不宜补钾,),极严重：地高辛,Fab,片段,iv,给药方法,小剂量化,剂量个体化,药物相互作用,奎尼丁、,胺碘酮等抗心律失常药物,?,地高辛的,血药浓度,排钾利尿药低钾,中毒,拟肾上腺素药 中毒,苯妥英钠降低地高辛浓度,?,（五）其他药物,?,1.,血管扩张药,?,血管扩张,?,心脏前后负荷,?,?,心功能改善,?,硝酸酯类,肼屈嗪,硝普钠,哌唑嗪,2.,钙通道阻滞药,氨氯地平,非洛地平,临床试用中（舒,张功能障碍者）,3.,非强心苷类正性肌力药,（,1,）,?,1,受体激动剂,多巴酚丁胺（,dobutamine,），,prenalterol,，,pirbuterol,，非常规应用,。,（,2,）磷酸二酯酶酶抑制剂,（,Inhibitors of phosphodiesterases,，,PDEI,）,米力农（,milrinone,）,维司力农（,vesnarinone,）,选择性（,-,）,PDE-III,?,心肌细胞内,cAMP,?,?,正,性肌力作用,、扩张动静脉（与钙螯合后有关）,非常规应用。,匹莫苯：除抑制PDE外，还提高心肌对钙的敏,感性（钙增敏剂）。,本章小结,目的要求：,1.,掌握强心甙的药理作用、作用机理、临床应用、,不良反应及中毒的防治。,2.,掌握,ACEI,及,AT,1,受体拮抗药治疗,CHF,的药理依据。,3.,熟悉利尿药、血管扩张药、,?,受体阻断药治疗,CHF,的药理依据。,4.,了解非强心甙类正性肌力作用药物。,血管紧张素原,肾素,(+),血管紧张素,I ACEI,缓激肽降解产物,(-),ACE,血管扩张,血管紧张素,缓激肽,促进醛,促进儿,兴奋血,兴奋心脏、血管,激动,B,2,致炎、致,固酮合,茶酚胺,管,AT,1,AT,1,受体, JAK,2,受体,致痛、咳,成,释放,受体,酪氨酸激酶, PGI,2,NO,嗽、血管,特殊基因表达,神经性水,水、钠,血管收缩,BP (+) (,_,),肿,潴留,心脏和血管内膜重构和肥厚,图,2 ACEI,的作用与血管紧张素,和缓激肽关系,