替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染一例

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2012/2/15,#,病例讨论,中山大学附属第一医院急诊科,魏红艳,病例摘要,张洁，女，,45,岁,主诉：,反复颜面及双下肢浮肿,8,月余，全身皮疹剥脱,1,月，发热,3,天,现病史：,8,个月前我院诊断：肾病综合征，,肾小球系膜增生性病变,，口服美卓乐及行,CTX,冲击治疗，,1,个月前发现尿酸增高，服用别嘌醇后出现皮疹，,红痛，继之出现水疱，剥脱，,3,天前,发热，,伴,神志淡漠，反应迟钝,来诊我院急诊科,入院时,生命体征：,HR107bpm, BP87/50mmHg, RR35bpm,SpO,2,90%,查体：神志淡漠，呼吸急促，半卧位，全身皮疹， 部分剥脱，双肺可闻及湿罗音，心律齐，无杂音，腹软，无压痛，双下肢轻度浮肿。,住院,天数,WBC,HB,PLT,Na,K,Cr,ALT,AST,ALB,PCT,TnT,BNP,GM,1,11,.95,68,178,145,3,.0,210,116,108,16,0,.5-2.0,0,.46,38000,-,3,12,.05,67,186,144,3.01,70,87,105,16,0.5-2.0,0.2,33260,溶血性金黄色葡萄球菌,5,15.59,49,130,143,4.14,62,57,69,15,0.093,6,15.89,64,119,7,14.43,97,190,137,2.27,74,50381,-,10,3.45,101,235,143,4.61,84,50,117,23,8.36,13,9.61,80,186,48482,鲍曼不动杆菌,16,14.51,75,218,136,2.78,77,59,62,17,0.95,34660,19,14.07,80,272,129,4.41,81,58,57,19,1.97,28965,23,8.91,85,210,入院诊断：,1.,重症药疹：剥脱性皮炎,脓毒症,脓毒症休克,多脏器功能不全（肝，肾，肺，心）,2.,肾病综合征,肾小球系膜增生性病变,泰能 美平,?,稳可信,大扶康 斯皮仁诺,甲强龙,80mg iv,甲强龙,40mg iv,美卓乐,8mg po,白蛋白，丙种球蛋白，利尿合剂，肠内外营养支持,心衰，,机械通气,脱机,抽搐血氧下降再次机械通气,脱机,血培养金葡菌,痰及皮肤分泌物,鲍曼不动杆菌,心衰，,机械通气,脱机,抽搐血氧下降再次机械通气,脱机,血培养金葡菌,痰及皮肤分泌物,鲍曼不动杆菌,替加环素,（泰阁）,住院,天数,WBC,HB,PLT,Na,K,Cr,ALT,AST,ALB,PCT,TnT,BNP,GM,1,11,.95,68,178,145,3,.0,210,116,108,16,0,.5-2.0,0,.46,38000,-,3,12,.05,67,186,144,3.01,70,87,105,16,0.5-2.0,0.2,33260,溶血性金黄色葡萄球菌,5,15.59,49,130,143,4.14,62,57,69,15,0.093,6,15.89,64,119,7,14.43,97,190,137,2.27,74,50381,-,10,3.45,101,235,143,4.61,84,50,117,23,8.36,13,9.61,80,186,48482,鲍曼不动杆菌,16,14.51,75,218,136,2.78,77,59,62,17,0.95,34660,19,14.07,80,272,129,4.41,81,58,57,19,1.97,28965,23,8.91,85,210,别嘌醇所致剥脱性,皮炎,的机制,别嘌醇的代谢产物与核糖核酸结合形成别嘌呤醇核糖核苷酸作为抗原刺激机体产生抗体，该抗体与体内正常嘌呤、核糖核蛋白或核酸起交叉免疫反应,别嘌醇分子中所含的巯基,(-SH),可激活机体一系列免疫反应,(,型变态反应,),或生物化学反应,也有人认为与遗传因素有关,鲍曼氏不动杆菌,鲍曼不动杆菌广泛分布于自然界的水和土壤及医院环境中，,40%,的健康人皮肤定植，医护人员和患者的携带率更高，已成为院内感染的重要病原菌,生存能力强,:,不需特殊营养条件培养，在,20,30,就能够生长良好,抵抗能力强,:,可以存活于干燥机体表面,25 d,定植发生率高,:,住院患者中占,75%,可发生定植，也是医护人员皮肤最常见的革兰阴性杆菌,细菌的耐药性高,2010年度广东省细菌对常用药物的敏感性分析报告,广东省细菌耐药性监测和质量控制中心,革兰阳性菌,革兰阴性菌,2010 GSAR院内常见G-菌敏感率综合比较,抗生素,菌种,哌拉西林,/,他唑巴坦,头孢哌酮,/,舒巴坦,头孢他啶,头孢吡肟,亚胺培南,美罗培南,左旋氧氟沙星,铜绿假单胞菌,82.9,69.6,71.9,68.1,75.2,75.1,67.9,大肠埃希菌,ESBL+,92.3,70,50.8,38.4,99.5,99.3,25.4,大肠埃希菌,ESBL-,94.4,83.5,87.5,86.5,99.3,99,58,肺炎克雷伯菌,ESBL+,81,62.6,38.2,46.7,98.6,96.6,55.1,肺炎克雷伯菌,ESBL-,90.6,86.7,86.9,90.6,98.6,98.3,83.7,鲍曼不动杆菌,51.3,66.1,50.6,51.7,74.4,66.6,54.4,所有,G-,菌,82.8,71.7,66.7,65.6,85.3,82.9,59.6,所有肠杆菌,89.8,81.1,70.6,70.9,98.7,98.2,59.3,所有非发酵菌,73.5,66.1,62.1,58,，,2,66.6,67,65.9,敏感率低于,70%,以红色表示,鲍曼不动杆菌,n=3802,2008,年,12,家医院,3508,株不动杆菌属,(,鲍曼不动,86.2%),细菌的耐药率（,%,）,对头孢哌酮,/,舒巴坦耐药率较低。对其他药耐药率均较高。,两种碳青霉烯类耐药率均,48%,常见抗生素与附加损害,抗生素,附加损害,三代头孢菌素,四代头孢菌素,碳青霉烯类,氟喹诺酮,特治星,诱导,MRSA,诱导,VRE,诱导,ESBL,艰难梭菌腹泻,诱导多重耐药,铜绿假单胞菌,诱导多重耐药,鲍曼不动杆菌,诱导真菌的,定植与感染,耐药机制,基因组较大，可容纳多种耐药基因移动元件,青霉素结合蛋白改变,产生多种药物的灭活酶或修饰酶，如, -,内酰胺酶、氨基糖,苷类修饰酶等,药物作用靶位的改变及细胞膜通透性改变,特异性外膜蛋白的缺失,外排泵的过度表达,产酶耐药基因,一内酰胺酶,金属,一内酞胺酶,质粒型,Ampc,酶,氨基糖苷类修饰酶,氯霉素酰基转移酶,Multidrug-resistant A. baumannii (MDRAB),Resistance,to 3 or more than 3 kinds of antibiotics,antipseudomonal cephalosporins,antipseudomonal carbapenems,-lactamase inhibitor combinations,antipseudomonal fluoroquinolones,Aminoglycosides,Pandrug-resistant A.,baumannii,（,PDRAB,）,resistance to all antibiotics but polymycin and tigecycline,Clin Microbiol Rev,2008; 21: 538-82,N Engl J Med,2008; 358: 1271-81,怎么办？,How to treat infections caused by MDR AB,Sulbactam combinations,Colistin,tigecycline,泰阁（替加环素）,替,加环素,:,甘氨酰环类的新型抗菌药物,在,9,位上增加甘氨酰氨基,替加环素,：第一个甘氨酰环素类抗菌药物,增强了体外抗菌活性和抗菌谱,(G,+,/G,-,/,非典型病原体,/,厌氧菌,),避免了四环素类的耐药机制,1,、产品说明书。,2,、,Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.,产品介绍,-,突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药,1,、产品说明书,.,2,、,Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.,核糖体保护机制,外排泵机制,替加环素有效对抗两大耐药机制,-,核糖体保护和外排泵机制,外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出,细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合,结合位点独特,具有很高的结合力,外排泵,01,药代动力学,-,泰阁,不受常见耐药机制的影响,抗生素作用靶位改变,如青霉素结合蛋白的修饰,与,-,内酰胺类抗生素耐药相关,(,包括碳青霉烯类等,),抗生素酶的降解,与,-,内酰胺类抗生素耐药相关,DNA,解旋酶突变,与喹诺酮类的耐药相关,3.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.,泰阁,有效对抗多种耐药机制,泰阁,对常见致病菌,(,包括耐药菌,),抗菌活性强,产品介绍,-,替加环素具有超广的抗菌谱,G,+,菌,厌氧菌,/,非典型菌,广谱覆盖,-,内酰胺,/,-,内酰胺酶抑制剂,三代头孢菌素,替加环素,糖肽类,碳青霉烯类,喹诺酮类,G,-,菌,耐药,G,+,菌,耐药,G,-,菌,铜绿,空白代表无体外抗菌活性；黄色,/,橙色代表具有体外抗菌活性；棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同,替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药,1,、产品说明书。,2,、汪复等。实用抗感染治疗学。,2004,版,01,药敏数据,-,泰阁,(,替加环素,),对,革兰阴性菌,的体外抗菌活性,SENTRY,研究显示：泰阁,对,G,-,菌的敏感率高，均达,96%,以上,2008,年在亚洲,8,个国家,28,个医疗中心收集,5759,株临床菌株，使用肉汤微量稀释法和,CLSI,折点测定抗菌药物的最小抑菌浓度,(MIC),，替加环素敏感性采用美国,FDA,批准的折点测定,ESBL,：超广谱,-,内酰胺酶；空白：文中无数据,1,、,DavidJ.Farrell et al. Journal of Infection.2010;60:440451,抗菌药物,敏感率,大肠埃希菌,克雷伯菌,肠杆菌,n=242,不动杆菌,n=397,所有菌株,n=645,EBSL+ n=243,所有菌株,n=444,EBSL+ n=160,泰阁,100.0,100.0,98.6,96.9,98.3,99.8,四环素,42.0,19.3,68.9,39.4,72.3,氨苄西林,/,舒巴坦,29.8,0.0,56.5,3.1,18.2,30.5,头孢曲松,64.3,5.3,70.0,16.9,59.1,头孢他啶,87.4,66.7,77.0,36.3,62.4,29.7,头孢吡肟,75.0,33.7,81.3,48.1,84.3,31.5,亚胺培南,99.5,98.8,95.5,98.8,97.9,48.6,左氧氟沙星,56.9,23.0,78.8,53.1,80.2,32.0,庆大霉素,67.0,39.5,77.7,46.3,74.4,28.7,多粘菌素,B,100.0,SENTRY,药敏数据,-,泰阁,(,替加环素,),对,革兰阳性菌,的体外抗菌活性,SENTRY,研究显示：泰阁,对,G,+,菌的敏感率高，均达,98%,以上,抗菌药物,敏感率,%,MSSA,n=1064,MRSA,N=718,粪肠球菌,N=361,屎肠球菌,N=288,A,组肺炎链球菌,n=126,B,组肺炎链球菌,N=93,草绿色链球菌,N=75,替加环素,100.0,99.3,98.3,99.0,100.0,100.0,98.7,四环素,90.1,32.5,24.9,65.3,82.5,17.2,64.0,头孢曲松,100.0,100.0,90.7,红霉素,78.9,17.0,9.4,5.2,96.8,79.6,65.3,氨苄西林,99.7,9.7,克林霉素,92.1,37.0,100.0,78.5,81.3,左氧氟沙星,96.3,20.3,67.3,7.6,100.0,96.8,93.3,甲氧苄啶,/,磺胺甲噁唑,9,6.5,6,5.0,利奈唑胺,100.0,100.0,99.7,98.6,100.0,100.0,100.0,替考拉宁,98.9,79.5,万古霉素,100.0,99.6,94.5,74.3,100.0,100.0,100.0,2008,年在亚洲,8,个国家,28,个医疗中心收集,5759,株临床菌株，使用肉汤微量稀释法和,CLSI,折点测定抗菌药物的最小抑菌浓度,(MIC),，替加环素敏感性利用美国,FDA,批准的折点测定,MSSA,：,甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌,；,MRSA,：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；空白：文中无数据,1,、,DavidJ.Farrell et al. Journal of Infection.2010;60:440451,SENTRY,治愈率,(%),14/17,3/4,4/9,5/6,95% CI: (56.6-96.2),95% CI: (35.9-99.6),临床研究,-,针对,G-,菌,对其他广谱抗生素治疗失败的患者，换用替加环素仍有较高治愈率,1,、,Vasilev,K,et al.,Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2008;62:Suppl. 1, i29i40.,3-,耐药,G-,菌,替加环素对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性,替加环素对于鲍曼不动杆菌的敏感率,在,PUBMED,上检索替加环素微生物学的相关研究,22,篇，共检测,2384,株不动杆菌属，其中,1906,株为鲍曼不动杆菌,(,MIC,折点,2 mg/l,),9/18,检测的为,MDR,鲍曼不动杆菌,7/15,检测的为碳青霉稀耐药的不动杆菌属,替加环素对,9/10,多粘菌素耐药菌株和,17/17,多粘菌素中敏菌株均敏感,体外研究,90%,2008,年,替加环素对世界范围内不动杆菌属敏感率,对多重耐药的不动杆菌敏感性也高达,收集北美洲,(17.1%),、欧洲,(22.9%),、拉丁美洲,(25.2%),和亚洲地区,(34.8%)32,个城市,140,家医院的,5127,株不动杆菌属,(MIC 2 g/mL),90%,95%,2010,年,1,、,Karageorgopoulos DE et al. J Antimicrob Chemother 2008; 62: 45-55 .,2,、,Mendes RE et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010;68(3):307-11.,替加环素与万古霉素,-,氨曲南治疗,皮肤及皮肤软组织感染,疗效及安全性的对比研究,两项临床,期、双盲、对照研究,300,和,305,研究组,3-cSSSI,临床研究,-,对比万古霉素,-,氨曲南,ME,人群,单一,/,混合感染,微生物学结果,临床研究,-,，研究方案,研究方案,研究目的：对比替加环素单药与万古霉素联合氨曲南治疗住院复杂性皮肤及皮肤软组织感染,(cSSSI),患者的疗效和安全性,研究设计：双盲，随机，对照，多中心、临床,期研究,首剂替加环素,100 mg IV,；,50 mg IV q12h,1:1,随机分组,万古霉素,*1g iv bid,，氨曲南,2g iv bid,或,5-14,天,主要疗效分析目标：治疗访视,(,末次给药后,12-92,天,),时临床可评估和,c-mITT,人群的临床应答,1,、,Ellis-Grosse EJ et al.Clin Infect Dis. 2005;41 (Suppl 5):S341-353.,*,对肾功能不全患者，可根据肌酐清除率调整万古霉素剂量,c-mITT,人群：,临床修正意向治疗人群,3-cSSSI,临床研究,-,临床结果,P,值均,.0001,临床治愈率,(%),替加环素,与万古霉素,-,氨曲南的临床治愈率相当,365/422,364/411,425/519,318/377,304/360,241/279,ME,人群,CE,人群,m-mITT,人群,c-mITT,人群,429/538,231/261,1,、,Ellis-Grosse EJ et al.Clin Infect Dis. 2005;41 (Suppl 5):S341-353.,3-cSSSI,c-mITT,人群：,临床修正意向治疗人群；,m- mITT,：微生物修正意向治疗人群；,ME,：微生物可评估人群；,CE,：临床可评估人群,泰阁,肝肾安全性好,约有,59%*,通过胆汁,/,粪便排泄消除,33%*,经尿液排泄,*：,8%,经其他途径排泄,泰阁,肝肾双通道排泄，安全性好,肾脏安全性良好，,肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量,肝脏安全性良好，,轻中度肝功能损害患者无需调整剂量,老年患者无需调整剂量,1.,泰阁,(,注射用替加环素,),产品说明书,安全性,良好,替加环素具有良好的安全性,最常见不良反应为恶心、呕吐,，通常发生于治疗的第,1-2,天,最常,导致停药,的不良,反应为,皮疹,(1.1%,，,万古霉素,/,氨曲南,),和,恶心,(1.0%,，,亚胺培南,/,西司他丁,),替加环素,(5.0),因不良事件导致的停药率与对照组相当,(5.3,，万古霉素,-,氨曲南；,4.4,，亚胺培南,-,西司他丁,),1,、产品说明书。,2,、,Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222,4,本例用法用量,100mg bid 3,天,50mg q8h 2,天,50mg q12h 3,天,未发现任何副作用，如过敏，肝肾毒性，胃肠道反应等等,抓住最后一根救命稻草！,