细胞遗传学-染色体畸变(一)

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,染色体畸变（一）,龙志高,2,染色体畸变的概念,染色体畸变,是指体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变，其实质是染色体或染色体节段上,基因群的数量增减或位置的转移,，染色体畸变可导致染色体异常综合征或染色体病。,染色体畸变的发生率,流产胚胎,50%,死产婴儿,8,死亡新生儿,6,新生活婴,5-10,一般人群,5,3,Annu.Rev.Genomics Hum.Genet.2006.7:407,42,4,染色体畸变发生的原因,自发畸变,（,spontaneous aberration,）,诱发畸变,（,induced aberration,）,化学因素,：药物、农药（敌百虫类有机磷农药）、工业毒物（苯、铅、砷等）、食品添加剂,物理因素,：射线（,X,、,、,、,）,生物因素,：,生物类毒素、病毒等,遗传因素,：染色体畸变患者和携带者,母亲年龄,：母亲年龄越大，生育,21,三体可能性越大,5,染色体畸变的分类,染色体畸变,染色体数目异常,染色体结构畸变,缺失,倒位,重复,非整倍性改变,整倍性改变,易位,单倍体,三倍体,四倍体,亚二倍体,超二倍体,单体型,三体型,移位,转位,环状染色体,等臂染色体,双着丝粒染色体,插入,6,染色体数目异常,7,染色体数目异常,-,整倍性改变,整倍体（,euploid,）,染色体的数目变化是单倍体（,n,）的整倍数，即以,n,为基数，整倍地增加或减少。,三倍体（,triploid,）,患者的体细胞具有,3,个染色体组，,每对染色体都增加了一条，,染色体总数为,69,（,3n,）,四倍体（,tetraploid,）,患者的体细胞具有,4,个染色体组，,每对染色体都增加了两条，,染色体总数为,92,（,4n,）,8,三倍体核型,9,染色体数目异常,-,非整倍性改变,纯合体（,homozygote,）,体内所有细胞系核型均相同的个体。,嵌合体（,mosaic,）与开米拉（,chimaera,）,体内同时存在两种或两种以上核型的细胞系的个体，可以是数目异常之间、结构异常之间以及数目和结构异常之间的嵌合，不同核型的细胞系来源于,同一个合子,者称,嵌合体,，不同核型的细胞系来源于,一个以上合子,者称,开米拉,。,10,染色体数目异常,-,整倍性改变,在人类中已知有三倍体和四倍体的个体，但只有极少数三倍体的个体能存活到出生，存活者多为,2n/3n,的嵌合体。,四倍体比三倍体更为罕见，往往是四倍体和二倍体（,4n/2n,）的嵌合体，或在流产的胚胎中发现。,有调查资料表明，在自发流产的胎儿中，有染色体畸变的占,42%,。其中，三倍体占,18%,，四倍体占,5%,，可见在流产的胎儿中三倍体是常见的类型。,共同临床特征：,智力、生长发育障碍，内外生殖器发育不良,11,染色体数目异常,-,整倍性改变的机制,双雄受精,：一个正常卵子二个正常精子，产生一个三倍体的合子。,双雌受精,：一个二倍体的异常卵子一个正常的精子，产生一个三倍体的合子。,核内复制,:DNA,复制两次，细胞仅分裂一次，是肿瘤细胞常见的染色体异常特征之一。,核内有丝分裂,:,分裂中期细胞未能进入后期和末期，即,DNA,复制一次而细胞未分裂。,12,双雄受精和双雌受精,13,染色体数目异常,-,非整倍性改变,非整倍体（,aneuploid,）,亚二倍体,（,hypodiploid,）,体细胞中染色体数目少了一条或数条。,单体型,（,monosomy,）,某对染色体少了一条（,2n-1,），细胞内染色体数目为,45,，临床上常见的有,21,号、,22,号和,X,染色体的单体型。,14,染色体数目异常,-,非整倍性改变,超二倍体,（,hyperdiploid,）,体细胞中染色体数目多了一条或数条。,三体型,（,trisomy,）,某对染色体多了一条（,2n+1,），细胞内染色体数目为,47,，如,21,三体。,假二倍体（,pseudodiploid,）,细胞中某些号的染色体数目发生了异常，其中有的增加，有的减少，而增加和减少的染色体数目相等，结果染色体总数不变，还是二倍体数（,46,条），但不是正常的二倍体核型。例如,46,XX+2,-5,15,Peter J.Russell,iGenetics,:Copyright Pearson Education,Inc.,publishing as Benjamin Cummings.,染色体数目异常,-,非整倍性改变,缺体型,16,染色体数目异常,-,非整倍性改变的产生机制,染色体不分离,（,non-disjunction,）,减数分裂时发生染色体不分离,受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离,染色体丢失,（,chromosome loss,）,17,a,减数分裂,I,同源染色体不分离；,b,减数分裂,II,姐妹染色单体不分离结果产生数目畸变的,纯合体,减数分裂时发生染色体不分离,18,46,46,46,46,46,45,47,有丝分裂时发生染色体不分离,受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离，结果产生数目畸变的,嵌合体,19,染色体数目异常,-,非整倍性改变的机制,染色体丢失（,chromosome loss,）,又称,染色体分裂后期延滞（,anaphase lag,）,，在细胞有丝分裂过程中，某一染色体未与纺锤丝相连，不能移向两极参与新细胞的形成；或者在移向两极时行动迟缓，滞留在细胞质中，造成该条染色体的丢失而形成亚二倍体。,染色体丢失,也是嵌合体形成的一种方式。,20,染色体数目异常,-,非整倍体临床综合征,45,X,（,Turner,综合征,）,发生率,在新生女婴中约为,1/5000,临床表现,典型患者以性发育幼稚、身材矮小（,120-140cm,左右）、后发际低、颈蹼、肘外翻为特征。,大多由于,X,染色体的丢失所致，具有这种核型的个体，多数在胚胎期流产，少数存活。由于缺少一条,X,染色体，具有性腺发育不全等临床症状。,21,颈蹼,后发际低,身材矮小,22,Turner,综合征患者的核型,23,染色体数目异常,-,非整倍体临床综合征,47,XX+21,或,47,XX+21,Down,综合征 或,21,三体,发生率,新生儿的,DS,发生率约为,1/1000,2/1000,表型特征,主要表现为,智力低下、发育迟缓和特殊面容,发病率与母亲生育年龄相关：随着生育年龄增大，胎儿为,21,三体的可能性增加。,24,Genetics,Encyclopedias,，,Richard Robinson,25,26,1866,年,Down,记载该病；,1959,年,Lejeune,证明其与一个额外的,G,组染色体相关，以后多数作者认为该类患者的,21,号染色体有三条；,1965,年,Yunis,等用放射自显影方法证明该类患者的,G,组中小的染色体,(,即,22,号,),有三条；,1971,年巴黎会议为了既改正以前有关,21,三体型是,G,组中大号染色体有,3,条的错误认识，又照顾已有资料中把先天愚型当为,21,号染色体三体型的习惯，特将染色体丹佛,(Denver),体制中的,21,和,22,号染色体的编号作了颠倒，即将其中较小的那对染色体排为,21,号，较大的那对染色体排为,22,号。,27,染色体结构畸变,28,染色体结构畸变,-,基本机制,染色体在各种原因诱导下发生,断裂,，然后断裂片段,重接,。,断裂及断裂片段的重接,是各种染色体结构畸变产生的,基本机制,。,重合（,reunion,）,断裂的片段在原来的位置上重新接合，染色体恢复正常，不引起遗传效应。,染色体重排（,chromosomal rearrangement,）,断裂片段移动位置与其他片段相接或者丢失，可引起染色体结构畸变。,29,An Introduction to Genetic Analysis,，,Anthony J.F.Griffiths,，,p482,常见染色体畸变类型,30,染色体结构畸变,-,缺失,缺失,（,deletion,）,染色体片段的丢失，缺失使位于这个片段的基因也随之发生丢失。,末端缺失,（,terminal deletion,）,染色体的臂发生断裂后，未发生重接，无着丝粒的片段不能与纺锤丝相连而丢失。,中间缺失,（,interstitial deletion,）,一条染色体的同一臂上发生了两次断裂，两个断点之间的片段丢失，其余的两个断片重接。,31,缺失,a,：末端缺失；,b,：,中间缺失,32,染色体结构畸变,-,重复,重复,（,duplication,）,一个染色体上某一片段增加了一份以上的现象，使这些片段的基因多了一份或几份。,原因,同源染色体之间的不等交换,染色单体之间的不等交换,染色体片段的插入等,33,染色体结构畸变,-,易位,易位,translocation,两条染色体同时发生一次断裂和变位重接，形成两条结构重排的染色体,复杂易位,3,条或,3,条以上染色体同时发生一次断裂和变位重接，形成具有结构重排的染色体,常见的易位类型,：,相互易位,整臂易位,插入易位,An Introduction to Genetic Analysis,，,Anthony J.F.Griffiths,，,34,染色体结构畸变,-,易位,一、,相互易位,（,reciprocal translocation,）,两条染色体同时发生断裂，断片交换位置后重接，形成两条,衍生染色体,（,derivation chromosome,）。当相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减时，称为,平衡易位,。,已报道的相互易位核型约,600,种,35,7,号染色体与,10,号染色体易位,36,染色体结构畸变,-,相互易位携带者的遗传,携带者,带有异常染色体结构但表型正常的个体，其配子形成过程中经同源染色体配对和交换产生各种异常配子，通过受精后形成各种部分单体和部分三体综合征的患儿，是人群中部分单体和部分三体综合征产生的主要原因。,分为,易位,和,倒位,两大类,已记载,16000,种,携带者的临床特征：,反复流产、死产、新生儿死亡、生育畸形儿或智力低下儿,37,A,非同源染色体间相互易位携带者的遗传,在携带者生殖细胞减数分裂中，通过同源染色体的配对，形成,四射体,，经,相间分离、邻位,-1,分离、邻位,-2,分离、,3:1,分离,等几种分离方式，至少可以形成,18,种,类型的配子，它们分别与正常配子结合，形成至少,18,种合子，其中仅有,1,种为正常者，,1,种为表型正常的易位携带者，其余均为部分单体，部分三体或单体、单体合并三体患者。,38,Peter J.Russell,iGenetics,:Copyright Pearson Education,Inc.,publishing as Benjamin Cummings.,染色体结构畸变,-,相互易位携带者经减数分裂产生不同配子,相间分离,邻位分离,39,非同源染色体间相互易位携带者减数分裂时形成的四射体结构,（四射体照片）,40,染色体分离后配子类型,与正常配子可能形成的合子核型,AB CB,46,XX,或,XY,der(5)t(2;5)(q21;q31),AD CD,46,XX,或,XY,der(2)t(2;5)(q21;q31),AB CD,46,XX,或,XY,AD CB,46,XX,或,XY,der(2),der(5),t(2;5)(q21;q31),AB AD,46,XX,或,XY,der(2)t(2;5)(q21;q31),-5,CB CD,46,XX,或,XY,der(5)t(2;5)(q21;q31),-2,AB AB*,46,XX,或,XY,+2,-5,CD CD*,46,XX,或,XY,-2,+5,CB CB*,46,XX,或,XY,2 der(5)t(2;5)(q21;q31),-2,-5,AD AD*,46,XX,