药物合成反应-缩合反应

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,授课人：孙斌,第四章,缩合,反应,C,ondensation,Reaction,，,-,环氧烷基化反应,Contents,亚甲基化反应,-,羟烷基，,-,羰烷基化反应,-,羟烷基，卤烷基，氨烷基化反应,环加成反应,-,羟烷基化反应,羰基,位碳原子的,-,羟烷基化,（,Aldol,缩合）,在稀酸或稀碱催化下(,通常为稀碱,)，一分子醛(或酮)的,-,氢原子加到另一分子醛,(,或酮,),的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成,-,羟基醛,(,或酮,),，这个增长碳链的反应称为,Aldol,缩合反应,。,属于亲核加成,-,消除反应机理,；,Aldol,缩合反应,生成,-,羟基醛,(,或酮,),，进而发生消除,形成,，,不饱和醛酮；,反应机理,醛酮羰基的吸电子效应使其,位氢原子具有弱酸性，在碱性条件下，易,失去一个氢质子形成一个电子离域的稳定负离子；,迅速与另一分子的,醛酮羰基发生亲核加成,，,生成碱性氧负离子,迅速与另一分子的,醛酮羰基发生亲核加成,，,生成碱性氧负离,子，获得一个氢原子，得到,-,羟基醛,(,或酮,),化合物；,-,羟基醛,(,或酮,),化合物中,位氢原子具有弱酸性,，在碱作用下，容易和,位羟基发生脱水消除，生成更稳定的，,-,不饱和醛酮,影响因素,-,醛酮结构的影响,反应活性：,酮,BrCH,2,COOC,2,H,5,ClCH,2,COOC,2,H,5,-,碘,代酸酯,的活性大，但却不稳定；,-,氯,代酸酯,的活性小，一般以,-,溴,代酸酯,使用较多；,醛酮均可进行,Reformatsky,反应,，醛的活性一般比酮大；,影响因素,-,催化剂,的影响,锌粉必须活化，常用,20%,盐酸处理，再用丙酮、乙醚洗涤，,真空干燥,亦可用,K,、,Na,、,Li,等还原无水氯化锌，此法活性较高,制成,Zn-Cu,复合物或以石墨为载体的,Zn-Ag,复合物，活性更高,反应可以在低温进行，后处理方便；,除,Zn,以外，还可用,Mg,、,Li,、,Al,等金属,(81%),(91%),影响因素,-,溶剂极性,的影响,无水操作；,常用的有机溶剂：乙醚，苯，四氢呋喃，二氧六环，二甲氧基甲（乙）烷，,DMSO,DMF,等,Reformatsky,的应用,合成,-,羟基羧酸酯、合成,-,酮酸酯、内酰胺,醛、酮增长碳链的方法之一。,活性锌存在下，溴乙酸乙酯与环己酮在室温下反应生成,-,羟基羧酸酯,、,有机金属化合物的,-,羟烷基化,(,Grignard,反应,)p137,Grignard,试剂（格式试剂）：通常是由有机卤素化合物（卤代烷，活性卤代芳烃）与金属镁在无水醚（乙醚，丁醚等）存在下生成格式试剂,RMgX,，后者再与羰基化合物,(,醛、酮,),反应，生成相应的醇类的反应,格式试剂中带有正电荷的镁离子与羰基氧结合；,另一分子格式试剂中的烃基进攻羰基碳原子，形成环状过渡态；,经单电子转移生成醇盐，再水解得到产物；,二、,a,-,卤烷基化反应,(Blanc,反应,),Blanc,氯甲基化反应,：,芳香化合物用甲醛、氯化氢及,无水,ZnCl,2,或,AlCl,3,或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反应称为,Blanc,氯甲基化反应,。,多聚甲醛,/,氯化氢，氯甲基甲醚,/,氯化锌，双氯甲基醚等均可以作为氯甲基化试剂,用溴化氢，碘化氢代替氯化氢，则发生溴甲基化和碘甲基化反应,氯甲基化反应为亲电取代反应,甲醛在氯化氢存在下，形成一种稳定的正离子；,正离子与芳环发生亲电取代，生成的羟甲基物在氯化氢存在下，得到氯甲基产物,苯环上供电子基,有利于反应进行。吸电子基不利于反应进行,两个吸电子基，芳香烃活性减小，采用,氯甲基甲醚试剂,活性较小的芳香化合物常用氯甲基甲醚试剂,反应温度的升高，可引入两个或多个氯甲基基团,引入氯甲基可以转化为其它的基团,Blanc,氯甲基化反应可用于延长碳链,三、,-,氨烷基化反应,p140,Mannich,（,曼尼奇）,反应,：含有,活泼氢原子,的化合物和,甲醛,及,胺,进行缩合作用，结果活泼氢原子被,-,氨甲基取代，得到,-,氨基酮类化合物,(,常称为,Mannich,碱,),的反应称为,Mannich,氨甲基化反应。,含活泼氢原子的化合物有：,酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物,醛可以是：,甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛,胺可以是：,仲胺、伯胺及氨,亲核性较强的胺与甲醛反应，生成,N-,羟甲基加成物；,在酸催化下脱水生成亚甲铵离子；,进而向烯醇式的酮作亲电进攻得到产物,酸催化机理,甲醛与胺的反应产物,N-,羟甲基胺在碱性条件下，与酮的,碳负离子进行缩合,碱催化机理,Mannich,反应,影响因素,:,胺,:,仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一，而氨或伯胺，产物复杂，伯胺发生两次反应。,当活性氢化合物与甲醛过量，则所有氨上的氢均可以参与缩合反应；,当反应物具有两个或两个以上活性氢时，则在甲醛，胺过量的情况下生成多氨甲基化产物,Mannich,（,曼尼奇）,反应,中还需要一定浓度的质子；,有利于形成亚甲铵碳正离子；,反应所用的胺常为盐酸盐，所需的质子和活性氢化合物的酸度有关；,二乙胺盐酸盐，聚甲醛，丙酮，少量浓盐酸在甲醇中反应生成,1-,二乙氨基,3-,丁酮,改进的,Mannich,（,曼尼奇）,反应用碱作用形成的碳负离子直接与亚胺离子反应,应用特点,-,区域选择性合成,Mannich,（,曼尼奇）,碱,p141,烯氧基硼烷与碘化二甲基铵盐反应，提供了区域选择性合成,Mannich,（,曼尼奇）,碱,环己酮转变成,烯醇锂盐,，分批投入,亚胺三氟乙酸盐，可以实现区域选择性合成,Mannich,（,曼尼奇）,碱,2-,甲酰氨基丙二酸二乙酯与甲醛。仲胺反应，水解获得,-,环己胺取代的丙氨酸,取代吡咯与甲醛、二甲胺反应，可以获得,Mannich,（曼尼奇碱,制备手性的,Mannich,碱（自学）,p142,Mannich,碱不稳定，加热后易消除一分子胺而形成烯酮,(,键,),Pictet-Spengler(,皮克特,-,施彭格勒,),反应,p142,-,芳基乙胺,和羰基化合物在,酸性溶液,中缩合生,1,2,3,4-,四氢,异喹啉的反应称为,Pictet-Spengler,反应,;,是,Mannich,反应的特殊例子,;,常用的羰基化合物为甲醛或甲醛缩二甲醇,反应机理：,芳乙胺与醛首先作用得,-,羟基胺,，再脱水生成,亚胺；,在酸催化,下发生分子内亲电取代反应而闭环，所得四氢异喹啉以,钯碳脱氢,而得异喹啉,芳环上电子云密度增加则有利于反应进行；,芳环上均需要有活化基团如烷氧基，羟基等存在,影响因素：芳乙胺结构影响,p143,苯甲醛等其他醛与芳乙胺环合时，根据反应温度不用，,顺反异构体的比例也不一样,低温反应有较高的选择性；,利用,Pictet-Spengler,反应制备取代四氢异喹啉，区域选择性可经芳环上环合部位取代基的诱导获得,3-,甲氧基苯乙胺与甲醛,-,甲酸反应，主要生成,6-,甲氧基四氢异喹啉，引入三甲基硅烷基后，生成,8-,甲氧基四氢异喹啉,影响因素：区域选择性制备四氢异喹啉,Strecker,氨基酸合成反应,(,了解,),p144,醛或酮,与,氰化氢和过量氨,（,可用氰化钠及氯化铵水溶液代,）作用得到,-,氨基腈,，经酸或碱水解生成,-,氨基酸,的反应称为,Strecker,氨基酸合成反应。该反应是制备,-,氨基酸的方便方法,亲核机理,可以用氰化三甲基硅烷代替剧毒的氰化氢进行,Strecker,反应,制备具有光学活性的,-,氨基酸（腈），手性源可以来自胺，醛，酮，或手性催化剂,，,-,环氧烷基化反应,Contents,亚甲基化反应,-,羟烷基，,-,羰烷基化反应,-,羟烷基，卤烷基，氨烷基化反应,环加成反应,-,羟烷基化反应,p145,在,Lewis,酸,(如,AlCl,3,、,SnCl,4,等)催化下，芳烃,或活性亚甲基,与环氧乙烷发生,Friedel-Crafts,反应，生成,-,羟烷基类化合物；,芳烃的,-,羟烷基化,属于芳环或活性亚甲基化合物的亲电取代反应；,Lewis,酸,存在下，环氧乙烷与,Lewis,酸,形成鎓盐并生成碳正离子，进而碳正离子向苯环亲电进攻后，失去一个质子生成,-,芳基乙醇,区域选择性：单取代环氧乙烷进行反应的时候，往往芳烃基,连在已有取代的碳原子,(,苯环连在取代基多的,C,上,);,氯取代的副产物；,立体,选择性,：,反应中，环氧乙烷开环，伴随着碳原子构型的反转；,类似于,S,N,2,反应；,（,+,）,-,环氧丙烷与苯反应时，能立体专一地生成,R-,（,+,）,-2,苯基,-1-,丙醇,制备环内酯,：不对称环氧乙烷与活性亚甲基反应，烯醇负离子常常进攻环氧乙烷中取代基较少的一边；,活性亚甲基具有酯基情况，经由分子内的醇解环合成,-,内酯,乙酰乙酸乙酯在醇钠的催化下与氯代环丙烷反应，得到,-,内酯衍生物,-,羰烷基化反应,p145,Michael,反应,（自学）,:,活泼亚甲基化合物,在,碱催,化作用下，和,-,不饱和酮、酯或腈,的活泼碳,-,碳双键的加成反应称为,Michael,反应,；,亲核加成反应；,Michael,供电体：,在碱催化下能形成碳负离子的亚甲基化合物称为,Michael,供电体,（,丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰丙酮、硝基甲烷等,）,Michael,受电体：,不饱和羰基化合物及其衍生物称为受电体。,-,烯醛类、,-,烯酮类、,-,炔酮类、,-,炔酯类、,-,烯腈类、,-,烯酯类、,-,烯酰胺类、杂环,-,烯烃类、,-,不饱和硝基化合物以及对醌类等,；,B:,醇钠,(,钾,),、氢氧化钠,(,钾,),、金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺及季铵碱等；,，,-,环氧烷基化反应,Contents,亚甲基化反应,-,羟烷基，,-,羰烷基化反应,-,羟烷基，卤烷基，氨烷基化反应,环加成反应,羰基烯化反应,-,Wittig,反应,p148,Wittig,反应,：,醛或酮与,Wittig,试剂（含磷试剂,烃代亚甲基三苯基磷）反应，醛、酮分子中的羰基氧原子被亚甲基取代生成相应的烯类化合物及氧化三苯磷）,Wittig,试剂,:,周期表的第三周期元素,特别是硫和磷，当它们与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为,Ylide,(,叶立德,),由,磷形成的,Ylide,称为磷,Ylide,，又称为,Wittig,试剂，其结构可表示如下：,反应在无水条件下进行，,Wittig,试剂对水，空气都不稳定，,合成一般不分离出来，直接进行下一步反应；,Wittig,试剂的制备,三苯基磷与有机卤化物作用生成季磷盐（烃代三苯基卤化磷盐），再在非质子溶剂中加碱（强碱）处理，失去一分子卤化氢而得,卤化物,：,RI RBr RCl.,常用,RBr,。,溶 剂,：,乙醚、苯,、,DMF,、,THF,、,DMSO.,碱,：,PhLi,n-BuLi,、,NaH,、,NaNH,2,、,EtONa,、,NaOH,Wittig,反应机理,Wittig,试剂中带负电荷的碳对醛、酮作亲核进攻，形成内鎓,盐或氧磷杂环丁烷中间体，进而进行,顺式消除分解成烯烃及氧化三苯膦,。,影响因素,-Witting,试剂的影响,当,R,1,R,2,为,H,，脂烃基，脂环烃时，,稳定性差，反应活性高,，其制备反应要求在无水条件下、,N,2,保护中进行。,当,R,1,R,2,为吸电基,(,COOR,CN,SO,2,Ph,COR,CHO,Ph),时，它可以通过共轭效应或诱导效应而使,碳上的负电荷减弱或分散，从而使其亲核性降低，但其稳定性却增大。共轭效应愈强，则其,稳定性增加而反应活性降低,对硝亚基苄基三苯基膦稳定性比亚乙基三苯基膦稳定,影响因素,-,羰基化合物结构的影响：,醛,酮,酸，脂肪族,芳香族,醛反